用于調節應激-活化蛋白激酶系統的吡啶酮衍生物技術方案

公開了用活性化合物調節應激活化蛋白激酶(SAPK)系統的方法，其中該活性化合物在抑制至少一種p38MAPK時顯示低的效力；而且其中在SAPK-調節濃度為該化合物抑制至少一種p38MAPK時的低抑制百分濃度的條件下進行接觸。還公開了吡非尼酮衍生物。這些衍生物可以調節應激活化蛋白激酶(SAPK)系統。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及可用于治療各種炎性病癥和/或纖維化病癥，包括與激酶p38的增強 的活性有關的那些病癥的化合物和方法。_5]
技術介紹
已經認識到大量的慢性和急性癥狀都與炎癥響應的干擾狀態有關。大量細胞因子參與該響應，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNFa。似乎這些細胞因子在炎癥調節作用中的活性可能與細胞信號途徑酶的活化有關，稱作P38的MAP激酶家族中的一員，還稱作SAPK、CSBP和RK0已經對若干種p38 抑制劑，例如 NPC31169、SB239063、SB203580、FR-167653 和吡非尼酮進行了體外和/或體內試驗，而且發現其能有效調節炎癥響應。仍舊需要安全有效的藥物來治療各種炎癥和/或纖維化病癥，例如炎癥性肺部纖維化和/或特發性肺部纖維化。專利技術概沭本專利技術的一個實施方案是一種調節應激活化蛋白激酶(SAPK)系統的方法，包括使化合物與P38促分裂原-活化蛋白激酶(MAPK)接觸，其中該化合物抑制至少一種P38MAPK時顯示出的EC5tl為約I μ M-約1000 μ M ;而且其中該接觸在SAPK-調節濃度小于該化合物抑制至少一種Ρ38ΜΑΡΚ時的EC3tl的條件下進行。本專利技術的另一個實施方案是一種治療或預防主體的疾病狀態的方法，包括確定有患病風險或已患病的主體，其中所述病癥選自炎性病癥和纖維化病癥；將有效量的化合物給藥于該主體以治療或預防該病癥；其中該化合物抑制至少一種Ρ38ΜΑΡΚ時顯示出的EC5tl為約I μ M-約1000 μ M ;而且其中該有效量產生小于抑制該至少一種ρ38ΜΑΡΚ時的EC3tl的血液或血清或另一種體液的濃度。本專利技術的另一個實施方案是一種確定藥物活性化合物的方法，包括提供化合物庫；對該庫中的多個化合物進行試驗，以確定其對至少一種Ρ38ΜΑΡΚ的抑制作用；和從該多個化合物中選擇至少一個化合物，其中該所選化合物在抑制該至少一種Ρ38ΜΑΡΚ時顯示出的 EC50 為約 I μ M-約 1000 μ M0本專利技術的另一個實施方案是一種確定藥物活性化合物的方法，包括提供化合物庫；對該庫中的多個化合物進行試驗，以確定其在體內對體液中的TNFa分泌的抑制作用；和從該庫中選擇至少一種化合物，其中該所選化合物在體內抑制體液中的TNF α分泌時顯示出的EC5tl為約I μ M-約1000 μ Μ。本專利技術的另一個實施方案是一種確定藥物活性化合物的方法，包括提供化合物庫；對該庫中的多個化合物進行試驗，以確定在體外對培養細胞TNFa分泌的抑制作用；和從該多個化合物中選擇至少一個化合物，其中該所選化合物在體外抑制培養細胞TNF α分泌時顯示出的EC5tl為約I μ M-約1000 μ M0本專利技術的另一個實施方案是一種確定藥物活性化合物的方法，包括提供化合物庫；對該庫中的多個化合物進行試驗，以確定其在體內對體液中的TNF α分泌的抑制作用；和從該多個化合物中選擇至少一種化合物，其中該所選化合物在體外抑制培養細胞TNF α分泌時顯示出的EC5tl為約I μ M-約1000 μ M0本專利技術的另一個實施方案是一種確定藥物活性化合物的方法，包括提供化合物庫；對該庫中的多個化合物進行試驗，以確定在體外對培養細胞TNFa分泌的抑制作用；和從該多個化合物中選擇至少一個化合物，其中該所選化合物在體內抑制體液中的TNF α分泌時顯示出的EC5tl為約I μ M-約1000 μ M0本專利技術的另一個實施方案是一種具有亞類III的結構式的化合物本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種具有類Ia的結構的化合物：類Ia其中，R2選自H、取代的C1?C10烷基、C1?C10烯基、C1?C10鹵代烷基、C1?C10硝基烷基、C1?C10硫代烷基、C1?C10羥基烷基、C1?C10烷氧基、苯基、取代的苯基、鹵素、羥基、C1?C10烷氧基烷基、C1?C10羧基、C1?C10烷氧基羰基、CO?糖醛多糖、CO?單糖、CO?低聚糖和CO?多聚糖；R1是H；R3選自H、C1?C10烷基、取代的C1?C10烷基、C1?C10烯基、C1?C10鹵代烷基、C1?C10硝基烷基、C1?C10硫代烷基、C1?C10羥基烷基、C1?C10烷氧基、苯基、取代的苯基、鹵素、羥基、C1?C10烷氧基烷基、C1?C10羧基、C1?C10烷氧基羰基、CO?糖醛多糖、CO?單糖、CO?低聚糖和CO?多聚糖；R4選自H、鹵素和羥基；和X1、X2、X3、X4和X5獨立地選自H、鹵素、C1?C10烷氧基和羥基，其中X1、X2、X3、X4和X5中的至少一個不是H。FDA00002557679200011.jpg

【技術特征摘要】
2005.05.10 US 60/679471;2005.11.01 US 60/7322301.一種具有類Ia的結構的化合物2.權利要求1的化合物，其中R2選自H、取代的C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基、C1-Cltl鹵代烷基、C1-C10硝基烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羥基烷基、C1-C10烷氧基、苯基、取代的苯基、鹵素、羥基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基和C1-Cltl烷氧基羰基。3.權利要求2的化合物，其中R2選自H、取代的C1-Cltl烷基、C1-Cltl鹵代烷基、C1-C10羥基燒基、C1-Cltl燒氧基、苯基、取代的苯基、齒素和輕基。4.權利要求3的化合物，其中R2選自H、C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、苯基和取代的苯基。5.權利要求4的化合物，其中R2為取代的苯基。6.權利要求1的化合物，其中R3為H或C1-Cltl烷基。7.權利要求1的化合物，其中R4為H。8.權利要求1的化合物，其中XpX2、X3、XjP X5獨立地選自H和鹵素。9.權利要求1的化合物，其中X1和X5各自獨立地選自H或鹵素。10.權利要求1的化合物，其中X2和X4各自獨立地選自H、鹵素和C1-Cltl烷氧基。11.權利要求1的化合物，其中X3選自H、鹵素和C1-Cltl烷氧基。12.權利要求1的化合物，其中 R2選自H、C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、苯基和取代的苯基； R3為H或C1-Cltl烷基； R1和R4均為H ； X1和X5各自獨立地選自H或鹵素； X2、X3和X4各自獨立地選自H、鹵素和C1-Cltl烷氧基。13.權利要求12的化合物，其中R2為苯基或取代的苯基。14.權利要求13的化合物，其中R2為被鹵素取代的苯基。15.權利要求14的化合物，其中R2為被氟取代的苯基。16.權利要求12-15中任一項的化合物，其中R3為H。17.權利要求12-15中任一項的化合物，其中R3為甲基。18.權利要求12-17中任一項的化合物，其中X1和X5均為H。19.權利要求12-17中任一項的化合物，其中X1為H，以及X5為氟。20.權利要求12-19中任一項的化合物，其中X2和X4均為H。21.權利要求12-19中任一項的化合物，其中X2為氟，以及X4為H。22.權利要求12-19中任一項的化合物，其中X2和X4均為甲氧基。23.權利要求12-22中任一項的化合物，其中X3為H。24.權利要求12-22中任一項的化合物，其中X3為鹵素。25.權利要求24的化合物，其中X3為氟。26.權利要求24的化合物，其中X3為氯。27.權利要求12-22中任一項的化合物，其中X3為C1-Cltl烷氧基。28.權利要求27的化合物，其中X3為甲氧基。29.權利要求27的化合物，其中X3為乙氧基。30.權利要求27的化合物，其中X3為異丙氧基。31.一種具有如下結構的化合物32.權利要求31的化合物，其中&選自H、取代的烷基、苯基、取代的苯基、鹵素、羥基、燒氧基和齒代燒基。33.權利要求31的化合物，其中X4為H。34.權利要求31的化合物，其中X3為H或烷基。35.權利要求31的化合物，其中R1為H、烷基或鹵素。36.權利要求35的化合物，其中R1為甲基。37.權利要求31的化合物，其中R2選自H、烷基、鹵素和烷氧基。38.權利要求37的化合物，其中R2為甲基。39.權利要求31的化合物，其中X2選自H、苯基、取代的苯基、鹵代烷基和烷氧基；X3為H或烷基；X1和X4均為H ；R1和R5各自獨立地選自H、烷基和鹵素；R2、R3和R4各自獨立地選自H、烷基、鹵素和烷氧基。40.權利要求31-39中任一項的化合物，其中X2為苯基或取代的苯基。41.權利要求40的化合物，其中X2為被鹵素取代的苯基。42.權利要求41的化合物，其中X2為被氟取代的苯基。43.權利要求39-42中任一項的化合物，其中X3為H。44....

【專利技術屬性】
技術研發人員：LM布拉特，SD塞維爾特，L貝格爾曼，R拉達克里什南，
申請(專利權)人：英特芒尼公司，
類型：發明
國別省市：