對映異構體純的胺制造技術

式I化合物，其中PROT是胺保護基團且PROT’是氫，或PROT及PROT’連同它們所附連的氮原子一起形成雜環作為胺保護基團，且PROT’’是巰基保護基團；所述化合物的制備方法；所述化合物制備中的中間體以及立體異構體純形式的中間體的制備；及所述化合物在制備藥物活性化合物中的用途，。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】對映異構體純的胺本專利技術涉及對映異構體純的胺，例如經氨基及巰基保護的羥基-巰基-環己胺，以及它們的制備工藝。有機化合物如含有不對稱碳原子的環己胺可以對映異構體、非對映異構體及它們的混合物如外消旋物的形式存在。此類化合物可以(R)-構型、(S)-構型或(R，S)_構型存在。對于醫藥用途來說，使包含不對稱碳原子的活性化合物呈對映異構體純形式之一通常至關重要，因為一種異構體可能在例如若干個方面與另一種異構體有所不同，例如一種異構體可比另一種異構體更具活性。異構體的分離通常較麻煩。例如，可用于異構體分離的色譜法以工業規模不容易實施且通常需要復雜且昂貴的設備。令人意外的是，現已發現，具有引人關注的醫藥特性的對映異構體純的經氨基及巰基保護的羥基-巰基-環烷基胺可以工業規模進行生產。在本專利技術的生產工藝過程中，弓I人關注的對映異構體及區域異構體(regioisomerically)純的化合物可以例如固體形式， 例如結晶形式，自反應混合物分離。已發現，本專利技術的對映異構體純的經氨基及巰基保護的羥基-巰基-環己胺是生產對映異構體純的羥基-巰基-環己胺的重要中間體，此類羥基-巰基-環己胺被附連到截短側耳素(pleuromutilin),例如經由巰基甲基羰基附連到木替靈(mutilin),例如經由巰基甲基羰基附連到木替靈環的第14位上的氧。已發現，包含此類對映異構體純的羥基-巰基-環己胺的截短側耳素在醫藥上是引人關注的，例如W02008/113089中所公開的14-0- {[4-氨基-2-羥基-環己基)硫烷基]-乙酰基}-木替靈，該申請描述此類化合物可用于治療微生物引起的疾病。一方面，本專利技術提供下式化合物 S-PR0T J、 0H IF'ROT'Z 'PROT 其中 PROT是胺保護基團且PR0T’是氫；或 PROT及PR0T’連同它們所附連的氮原子一起形成雜環作為胺保護基團，且 PROT’’是巰基保護基團。胺保護基團PROT及PR0T’已知，且可視情況例如根據常用方法獲得。公知的PROT基團包括例如經由氧基_或擬氧基_、擬基_或氧擬基_、S02_、芳燒基例如包括二苯甲基、或C=N雙鍵連接至胺的基團。可選擇地，PROT及PR0T’連同它們所附連的氮原子一起形成雜環，例如氮原子與其附連的PROT及PR0T’ 一起作為鄰苯二甲酰亞胺環的一部分；其可例如通過用肼處理除去。PROT或PR0T’基團分別可在酸性、堿性、氫化、氧化或還原條件下，通過例如氫解、用酸、堿、氫化物、硫化物處理除去。例如，PROT ’是氫，且PROT選自例如 -芐氧羰基(Cbz)，其可通過例如氫解除去， -對-甲氧基芐基羰基(Moz或MeOZ)，其可通過例如氫解除去，-叔丁氧羰基(BOC)，其可通過例如用強酸處理除去，例如HCUH3PO4或CF3COOH, -9_荷基甲氧擬基(FMOC),其可通過例如用喊如喊唳處理除去， -三氟乙酰基，其可通過例如用堿處理除去，例如NaOH、K2CO3, -芐基(Bn)，其可通過例如氫解除去； -對-甲氧基芐基(PMB)，其可通過例如氫解除去； -3，4- 二甲氧基芐基(DMPM)，其可通過例如氫解除去； -對-甲氧基苯基(PMP)，其可通過例如用硝酸鈰(IV)銨(CAN)處理除去， -甲苯磺酰基(Tos)，其可通過例如用濃酸如HBinH2SO4處理，或用強還原劑如存于液氨中的鈉、萘基鈉(sodium naphthalene)處理除去， -用除Tos-酰胺以外的胺磺酰胺形成的基團，包括例如2-硝基苯磺酰胺(nosyl)或鄰-硝基苯基亞磺酰基(Nps)，其可通過例如用碘化釤、三丁基氫化錫處理除去， -亞芐基，其可通過例如用三氟甲磺酸、cf3cooh、二甲硫醚處理除去； -三苯甲基(三苯基甲基，Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)，其可通過例如用酸處理除去，例如CF3COOH0在式I化合物中，優選地，PROT是胺保護基團且PROT ’是氫。在式I化合物中，更優選地，PROT是叔丁氧羰基(BOC)或乙氧羰基或三氟乙酰基，且PROT ’是氫，最優選地，PROT是三氟乙酰基且PROT ’是氫。另一方面，在式I化合物中，基團PROT包括式-CO-R的基團，其中R與其所附連的CO—起作為胺保護基團，例如吸電子基團，例如離去基團，例如(Cu)烷氧基，例如叔丁氧基或乙氧基；或(CmXh7)烷基，其中父是齒素，例如三齒代烷基，例如CF3^CV12芳基，例如苯基，例如包括苯基-羰氧基-甲基-苯基，例如具有下式本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.05.26 EP 10450093.91.下式I的化合物，2.根據權利要求1所述的式I化合物,其中 PROT選自 -叔丁氧羰基，或 -乙氧羰基，或 -2，2，2_ 二氣乙酸基,且 PROT ’是氫。3.根據權利要求1所述的化合物，其中PROT及PR0T’連同它們所附連的氮原子一起形成鄰苯二甲酰亞胺-N-基。4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中PR0T’’是苯甲酰基或三苯甲基。5.根據權利要求1、2或4中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有下式6.根據權利要求5所述的化合物，所述化合物具有下式7.根據權利要求1、2或4至6中任一項所述的化合物，選自由下列組成的群組 {(IR，2R，4R) -4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羥基-環己基}-苯-硫代甲酸酯， {(IR, 2R, 4R) -4- [ (2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]_2_羥基-環己基}-苯-硫代甲酸酯， [(IR，3R, 4R) -3-羥基-4-三苯甲基硫烷基-環己基]-氨基甲酸叔丁酯，及 2，2，2- 二氣-N- ((IR，3R，4R) -3-輕基-4- 二苯甲基硫焼基_環己基)_乙酉先胺。8.根據權利要求1、2或4至7中任一項所述的化合物，所述化合物具有下式9.制備根據權利要求1、5、6或8中任一項所述的式1、Is、Iss或Isss化合物的工藝，其中PROT、PROT’、PROT’ ’及R如權利要求...

【專利技術屬性】
技術研發人員：R里德爾，W海爾邁耶，L斯彭斯，ARCM布盧素，
申請(專利權)人：納布里瓦治療股份公司，
類型：
國別省市：