新型硫脲或脲衍生物及其制備方法以及包含其作為活性成分預防或治療艾滋病的藥物組合物技術

本發(fā)明專利技術涉及一種抑制HIV活性的新的硫脲或者脲衍生物。本發(fā)明專利技術還涉及一種用于制備硫脲或者脲衍生物的方法，以及用于預防或者治療艾滋病的藥物組合物，所述藥物組合物包括所述硫脲或脲衍生物。所述硫脲或者脲衍生物對HIV具有高抑制活性，其可以有效地應用于艾滋病的預防或治療中。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種新的硫脲或者脲衍生物及其制備方法，以及包括所述新的硫脲或脲衍生物作為活性成分的用于預防或治療艾滋病的藥物組合物。
技術介紹
艾滋病(AIDS)臨床觀察始于1981年，自1984年從AIDS患者中分離HIV (人類免疫缺陷病毒)時，發(fā)現(xiàn)HIV導致AIDS。從分類學意義上來說，HIV為慢病毒屬(Lentivirus)的一員，逆轉(zhuǎn)錄病毒科家族的一部分。HIV粒子大體為球形，直徑為約10微米。HIV基因組由蛋白質(zhì)囊(衣殼，核心蛋白)包封的兩份RNA構成，而所述蛋白質(zhì)囊由磷脂構成的病毒包膜所包圍。HIV基因組編碼 10個基因，相對于基因組的總體大小來說編碼的基因數(shù)量很多。HIV感染通過病毒表面上的包膜糖蛋白(gpl20)與靶細胞上的受體之間的相互作用來介導。充當受體的細胞表面蛋白質(zhì)分子主要為CD4抗原。這就是為什么可在其表面上表達⑶4的細胞(⑶4+細胞)的原因，例如巨噬細胞和輔助T細胞為HIV的主要靶細胞。 糖蛋白吸附到受體后，病毒磷脂包膜與細胞膜融合，隨之HIV基因組和核衣殼釋放到細胞中。進入靶細胞后，病毒RNA基因組通過病毒編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)化為DNA，所述逆轉(zhuǎn)錄酶隨同病毒基因組在病毒粒子中運送。病毒DNA之后被運送至細胞核中并且與宿主細胞基因組整合。這一步驟是逆轉(zhuǎn)錄酶病毒所具有的獨有特征之一。如此，整合的病毒DNA位于宿主細胞的最安全位置中處于休眠狀態(tài)，同時由所述細胞供給病毒生長所必須的所有機能和資源。此外，HIV保護自身免受免疫系統(tǒng)并生存下來，同時根據(jù)周圍情況和條件增殖或進入感染的潛伏期。 表征了兩種類型的艾滋病病毒HIV-1和HIV-2。HIV-1發(fā)現(xiàn)于全世界的病人中并且是全世界HIV感染的主要原因。HIV-2主要限于非洲西部。HIV-2核酸序列只有55%與 HIV-1相同，并且更加類似于SIV (猿猴免疫缺陷病毒)，其已知為猴艾滋病病毒。HIV-2比 HIV-1毒性較弱。HIV不僅僅具有非常高的生物變異性，而且還具有非常高的遺傳變異性。 不同的艾滋病病人的HIV的核酸序列是不同的，并且甚至是相同的病人，在艾滋病的不同階段HIV的核酸序列也是不同的。更加嚴重的是，當在同一時間從相同的病人體內(nèi)取樣時， HIV的核酸序列依賴于所取樣的組織也是有所不同的。這些HIV序列的多態(tài)性與所述病毒的不同的生物特性相關度很高。基于不同的核酸序列，HIV對靶細胞的感染偏好、病毒粒子生產(chǎn)力、細胞毒性、形成多核巨細胞的能力、潛伏期和活躍期，以及對中和抗體的敏感性不同。關于HIV的不同生物特性和HIV感染的發(fā)病機理之間關系的最新研究顯示，從病人分離出的絕大多數(shù)的艾滋病病毒在早期階段并沒有產(chǎn)生多核巨細胞(不致多核巨細胞(NSI))， 并且它們偏好感染巨噬細胞，然而隨著AIDS的進展，HIV逐漸地傾向于產(chǎn)生多核巨細胞(致多核巨細胞(SI))，并且優(yōu)選地在輔助T細胞中復制，表明HIV的生物特性和HIV感染的發(fā)病機理之間存在著極大的關系。在HIV感染一周后，病毒增殖活躍且可以容易地在感染者的血液中檢測到，也就是說，他或她逐漸患上病毒血癥。之后，病毒在一周至兩周的時間內(nèi)迅速地降低至很低的水平，無法被分離。在維持一段顯著時期的潛伏后，隨著AIDS發(fā)病HIV積極復制，從而發(fā)生病毒血癥。近期的PCR研究已經(jīng)引起重視，因為其報道了 HIV在休眠的時候也會復制。在HIV 感染之后，CD4細胞的水平在早起病毒血癥期間快速地減少，并且之后恢復至恒定值(健康人群500-1000⑶4細胞/mm2)。自從那點開始，⑶4細胞的血液水平在幾年的時間里逐漸降低。當CD4細胞低于每立方毫米血液200個時，ARC (艾滋病相關癥)開始發(fā)作或者艾滋病開始發(fā)病。艾滋病患者會經(jīng)歷這樣的情況，其中，免疫系統(tǒng)的漸進性破壞會導致威脅生命的機會性感染，例如卡氏肺孢子蟲肺炎(Pneumocysitiscarinii)肺炎的發(fā)展。初始病毒血癥后HIV水平迅速降低的時期伴隨著CD8細胞的激活期。已知CD8T細胞抑制細胞生長或者選擇性地殺死病毒感染的細胞。因此，CD8T細胞似乎負責免疫早期感染的病毒。抗體在病毒水平降低之后產(chǎn)生。CD8細胞和抗體繼續(xù)存在于感染開始至艾滋病發(fā)作的時間段中， 但是它們的功能有所降低，或者被變性，并且它們甚至會促進HIV的感染。免疫系統(tǒng)是如何在感染的早期階段表現(xiàn)出明顯的抗病毒活性的仍然是一個尚未解決的問題。由于艾滋病對于人體的特異性，對HIV病因?qū)W的理解仍然處于十分低的水平。盡管科學家對CD4細胞水平降低是免疫缺陷的直接原因的事實達成共識，但對于HIV如何降低CD4細胞水平存在各種不同意見。關于CD4細胞水平的降低所提出的理論包括多核巨細胞的形成、非插入式病毒DNA的積聚、對宿主細胞膜結(jié)構的影響、程序性細胞死亡的誘導、來自于感染細胞的毒性物質(zhì)的分泌、以及自體免疫介導細胞溶解。然而，迄今為止上述理論中沒有一個被證明為事實或顯示實踐中在體內(nèi)發(fā)生。使用猴艾滋病病毒SIV在猴子上進行HIV發(fā)病機制的廣泛研究，但還沒有產(chǎn)生任何新的發(fā)現(xiàn)。 在當前可使用的艾滋病藥物中最普遍的是AZT (疊氮胸苷)，其為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。今天其仍然廣泛使用，并被認為醫(yī)學史上最具有效的藥物之一。在HIV感染的早期階段，這一藥物在臨床上是非常有效的，但是發(fā)現(xiàn)由于副作用，這一藥物在延長病人生命上沒有積極的效果。也就是說，AZT會誘發(fā)骨髓毒性，并且隨著時間的流逝可以使HIV變得抗 AZT0 DD1、DDC和d4T，功能均類似于AZT，并且通過FDA認證，并由FDA批準，發(fā)現(xiàn)其比AZT 毒性較弱，但將HIV誘導為對其有抗性的。至今已經(jīng)研發(fā)的多種不同的抗病毒方法，均在等待療效檢驗。所述方法的實例為預防病毒吸附到細胞中、選擇性地殺死病毒感染的細胞、使用抗病毒生長中起重要作用的酶的抑制劑(例如蛋白酶、整合酶、tat抑制劑、rev抑制劑等)、細胞因子治療、注射CD8細胞以及基因治療。對于HIV疫苗的研究也已經(jīng)取得了很大的進展，例如使用滅活的病毒，或減弱病毒，其為活病毒，但不致病，生物工程表達的分離的病毒蛋白(亞單位疫苗)、抗獨特型抗體以及直接注射DNA基因。然而，疫苗研發(fā)的最根本問題在于HIV病毒的過度多樣性。 例如，觀察使用疫苗免疫的人，當遇到與研發(fā)疫苗所用的病毒相同的病毒時抑制病毒，但遇到取自不同患者的感染的細胞或病毒時不顯示任何免疫保護作用。這種病毒多樣性也仍然是一個待解決的問題。因此，急需能夠克服現(xiàn)有技術中所遇到的問題的艾滋病藥物，所述問題包括副作用以及常規(guī)艾滋病治療的病毒耐藥性。
技術實現(xiàn)思路
技術問題關于本專利技術，本專利技術的專利技術人通過對艾滋病治療的精細并深入的研究，從而發(fā)現(xiàn)新的硫脲或者脲衍生物，其具有出色的抑制Hiv的活性，不具有副作用并且不會誘使病毒產(chǎn)生耐藥性。技術方案本專利技術提供一種新的硫脲或者脲衍生物，一種新的硫脲或者脲衍生物的制備方法，以及一種用于預防或者治療艾滋病的藥物組合物，所述藥物組合物包括作為活性成分的所述硫脲或者脲衍生物。有益效果由于具有出色的抑制HIV的活性，本專利技術的硫脲或者脲衍生物可用于預防或者治療艾滋病。最佳方式根據(jù)本專利技術的一方面，本專利技術提供一種通過如下的化學式I表示的硫脲或者脲衍生物，或者其藥學上可接受的鹽[化學式I]本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.06.18 KR 10-2010-00579701. 一種硫脲或者脲衍生物，或者其藥學上可接受鹽，其通過以下化學式1來表示2.權利要求1的硫脲或者脲衍生物，或者藥學上可接受鹽，其中Rl表不H、Cl、甲基、叔丁基、苯基、(叔丁基)_苯基、異丙氧基、苯氧基或者3.權利要求1的硫脲或者脲衍生物，或者藥學上可接受的鹽，其中所述硫脲或者脲衍生物選自由如下構成的組1)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3- (5-羥基-萘-1-基)-硫脲，2)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-(3- 二甲基氨基-丙基)-硫脲，3)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3- (3- 二甲基氨基-2，2- 二甲基-丙基)-硫脲，4)4-叔丁基-N- (4-乙基-哌嗪-1-硫代羰基)-苯甲酰胺，5)3- (4-叔丁基-苯甲酰)-1-(2- 二乙基氨基-乙基)-1-甲基-硫脲，6)3- (4-叔丁基-苯甲酰)-1-(2- 二甲基氨基-乙基)-1-甲基-硫脲，7)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基)_硫脲，8)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-(4-甲基-芐基)_硫脲，9)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-(2-甲基-芐基)_硫脲，10)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-(3-丙氨基-丙基)-硫脲，11)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-苯乙基-硫脲，12)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-(4-氯-芐基)-硫脲，13)1- (4-叔丁基_苯甲酸)_3_ (3-氣-節(jié)基)-硫服，14)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-(萘-2-基甲基)-硫脲，15)4-叔丁基-N-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-硫代羰基]-苯甲酰胺，16)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-環(huán)己基-硫脲，17)1- (4-叔丁基-苯甲酸)-3- (2-氟-節(jié)基)-硫服，18)1-苯甲酰-3-(萘-2-基甲基)-硫脲，19)1-苯甲酰-3-[2-(4-氯-芐基)-乙基]-硫脲，20)1-苯甲酰-3-(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基)_硫脲，21)N- [4- (4-氟-苯基)-哌嗪-1-硫代羰基]-苯甲酰胺，22)3-苯甲酸-1- (2- 二乙基氛基_乙基)-1-甲基-硫服，23)N-(4-乙基-哌嗪-1-硫代羰基)-4-甲基-苯甲酰胺，24)1-環(huán)己基-3-(4-甲基-苯甲酰)_硫脲，25)1-(4-氯-芐基)-3-(4-甲基-苯甲酰)_硫脲，26)1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-(4-甲基-苯甲酰)_硫脲，27)1-(4-甲基-苯甲酰)-3-(3-甲基-芐基)_硫脲，28)1-(4-甲基-苯甲酰)-3-(4-苯基-丁基)-硫脲，29)1-(4-甲基-苯甲酰)-3-(3-苯基-丙基)-硫脲，30)1-(3- 二甲基氨基-2，2- 二甲基-丙基)-3- (4-甲基-苯甲酰)-硫脲，31)1-苯甲酸-3-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-硫服，32)1-(4-甲基-苯甲酰)-3-(卩比啶-3-基甲基)-硫脲，33)1-(4-甲基-苯甲酰)-3-(卩比啶-2-基甲基)-硫脲，34)1-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-3-(4-甲基-苯甲酰)_硫脲，35)1-(4-甲基-苯甲酰)-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-硫脲，36)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-(萘-1-基)-硫脲，37)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-(吡啶-2-基)-硫脲，38)1- (4-叔丁基-苯甲酸)-3- (3-氯-苯基)-硫服，39)1-(4-甲基-苯甲酰)-3-(萘-1-基)-硫脲，40)1- (4-氯-苯甲酰)-3- (3- 二甲基氨基-2，2- 二甲基丙基)-硫脲，41)1-(4-氯-苯甲酰)-3-(萘-2-基甲基)-硫脲，42)1- (4-氯-苯甲酰)-3- (5-羥基-萘-1-基)-硫脲，43)1-(4-苯氧基-苯甲酰)-3-(吡啶-2-基)-硫脲，44)1-(聯(lián)苯-4-擬基)-3- (3- 二甲基氨基-2，2- 二甲基-丙基)-硫服，45)1-(4’ -叔丁基_聯(lián)苯-4-擬基)-3-(3-氣-苯基)-硫服，46)1-(3- 二甲基氨基-2，2- 二甲基-丙基)-3-(萘-2-擬基)-硫服，47)1-(聯(lián)苯-4-擬基)-3- (3-氣-苯基)-硫服，48)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-(萘-1-基)-硫脲，49)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3- (5，6，7，8-四氫化萘-1-基)-硫脲，50)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3-(喹啉-5-基)-硫脲，51)1-(4-叔丁基-苯甲酰)-3- (4-叔丁基-苯基)-硫脲， 52)1-(3- 二甲基氨基-2，2- 二甲基-丙基)-3- (4-異丙氧基-苯甲酰)_硫脲，53)1-(4-異丙氧基-苯甲酰)-3-(萘-1-基)-硫脲，54)1-(5-羥基-萘-1-基)-3- (4-異丙氧基-苯甲酰)_硫脲，55)1-(4-異丙氧基-苯甲酰)-3-(吡啶-2-基)-硫脲，56)1-(4-異丙氧基-苯甲酰)-3-(間甲苯基)-硫脲，57)1- (4-叔丁基-苯甲酰)-3- (4-苯基-丁基...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：柳志昌，韓均熙，李哲鎬，宋斗娜，鄭求桓，
申請(專利權)人：愛維斯健有限公司，
類型：
國別省市：