本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)了一種苯并噁嗪類(lèi)激動(dòng)劑的制備方法，屬于蛋白偶聯(lián)受體技術(shù)領(lǐng)域。以2-硝基間苯二酚為原料，經(jīng)過(guò)七步反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)的合成方法操作簡(jiǎn)便，避免了使用有毒試劑，可以用于制備較大量的BI-167107及其類(lèi)似化合物。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及一種苯并噁嗪類(lèi)β 2_AR激動(dòng)劑B1-167107的合成方法，屬于蛋白偶聯(lián)受體
技術(shù)介紹
G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor, GPCR)是一類(lèi)具有7個(gè)跨膜螺旋的跨膜蛋白受體。GPCR的結(jié)構(gòu)特征和在信號(hào)傳導(dǎo)中的重要作用決定了其可以作為很好的藥物靶標(biāo)。GPCR的功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致許多疾病的產(chǎn)生，如阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、侏儒癥、色盲癥、色素性視網(wǎng)膜炎和哮喘等。通過(guò)調(diào)節(jié)有關(guān)GPCR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)還可以治療抑郁癥、精神分裂癥、失眠高血壓、虛弱、焦躁、緊張、腎功能衰竭、心腦血管疾病和炎癥等病癥。大部分藥物可通過(guò)靶向作用于GPCR來(lái)達(dá)到治療的效果，目前世界藥物市場(chǎng)上有三分之一的小分子藥物是GPCR的激活劑(agonist)或拮抗劑(antagonist),這說(shuō)明該類(lèi)受體和它們的配基在藥物開(kāi)發(fā)和設(shè)計(jì)中占有極其重要的地位。其中，@2腎上腺素能受體(β 2-AR)激動(dòng)劑和拮抗劑是重要的GPCR類(lèi)藥物。β 2腎上腺素受體激動(dòng)劑由于具有引起支氣管擴(kuò)張的作用，故用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病(C0PD)。作為新型長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，苯并噁嗪酮類(lèi)β2腎上腺素受體激動(dòng)劑在擴(kuò)張支氣管、解除哮喘癥狀方面對(duì)受體選擇性高，效果明顯，是治療支氣管哮喘、氣管炎、慢性阻塞性肺病的理想藥物，顯示了良好的前景。ΒΙ-167107是德國(guó)Boehringer Ingelheim公司開(kāi)發(fā)出來(lái)的長(zhǎng)效β 2受體激動(dòng)劑(long-acting β 2 agonists, LABA),其結(jié)構(gòu)中含有苯并B惡嗪酮母環(huán)和側(cè)鏈胺基。據(jù)我們所知，在已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)中，還沒(méi)有關(guān)于B1-167107合成方法的具體描述。權(quán)利要求1.一種苯并噁嗪類(lèi)P2-AR激動(dòng)劑的制備方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行(1) 2-硝基間苯二酚與乙酸酐在三氯化鋁作用下反應(yīng)，與在硝基苯中加熱約5小時(shí)，生成 2，4-二羥基-3-硝基苯乙酮；(2)室溫時(shí)，2，4-二羥基-3-硝基苯乙酮在堿作用下，與芐溴在二甲基甲酰胺DMF中進(jìn)行烷基化，生成2-羥基-3-硝基-4-芐氧基苯乙酮；(3)2-羥基-3-硝基-4-芐氧基苯乙酮在醋酸中被還原劑還原，生成2-羥基-3-氨基_4_節(jié)氧基苯乙酮；(4)2-羥基-3-氨基-4-芐氧基苯乙酮與氯乙酰氯在堿作用下反應(yīng)，生成5-芐氧基-8-乙酰基-2H-苯并噁嗪-3 (4H)酮；(5)5-芐氧基-8-乙酰基-2H-苯并噁嗪-3(4H)酮在二甲基亞砜中與氧化劑體系反應(yīng)，生成5-芐氧基-8-(2，2-二羥基乙?；?-2H-苯并噁嗪_3(4H)_酮；(6)室溫下，5-芐氧基-8-(2，2-二羥基乙?；?-2H-苯并噁嗪_3(4H)_酮與2-甲基-1-(鄰甲苯基)丙基-2-胺反應(yīng)，然后，經(jīng)過(guò)還原劑還原，生成5-芐氧基-8-(1-輕基-2-((2-甲基-1-(鄰甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H_苯并 噁嗪-3(4H)_酮；(7)5-芐氧基-8-(1-羥基-2-((2-甲基-1-(鄰甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并噁嗪-3 (4H)_酮溶于甲醇中，在催化劑存在下，經(jīng)過(guò)催化氫化，生成 5-羥基-8-(1-羥基-2-((2-甲基-1-(鄰甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并 噁嗪-3(4H)_ 酮。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種苯并噁嗪類(lèi)P2-AR激動(dòng)劑的制備方法，其特征在于其中步驟(I)所述的2-硝基間苯二酚與乙酸酐的摩爾比為1:1_5，三氯化鋁與2-硝基間苯二酚的摩爾比為1:1_10，所述溶劑是硝基苯，硝基甲烷或二氯甲烷，其中步驟(2)所述的2，4-二羥基-3-硝基苯乙酮與芐溴的摩爾比為1:1-3，其中所述的堿是叔丁醇鋰，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，乙醇鈉、氫化鈉或碳酸鉀，其中所述的2，4-二羥基-3-硝基苯乙酮與堿的摩爾比為1:1_3，其中所述的溶劑是二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和丙酮，其中步驟(3)所述的2-羥基-3-硝基-4-芐氧基苯乙酮與還原劑的摩爾比為1:1-10， 其中所述的還原劑是鋅粉，鐵粉，二氯化錫，其中所述的溶劑是醋酸，鹽酸或硫酸，其中所述的反應(yīng)溫度是0°C-80°C，其中步驟(4)所述的2-羥基-3-氨基-4-芐氧基苯乙酮與氯乙酰氯的摩爾比為1:1-5，其中所述的堿是碳酸氫鈉，碳酸銫，叔丁醇鋰，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，乙醇鈉、氫化鈉或碳酸鉀，其中所述的堿與2-羥基-3-氨基-4-芐氧基苯乙酮的摩爾比為1:1_5，其中所述的溶劑是二甲基甲酰胺，二甲基亞砜或丙酮；其中所述的反應(yīng)溫度是-10°C-150°C，其中步驟(5)所述的氧化劑體系是氫溴酸水溶液(質(zhì)量含量40%-48%) / 二甲基亞砜體系，二氧化硒，其中所述的5-芐氧基-8-乙?；?2H-苯并噁嗪-3 (4H)酮與48%氫溴酸的摩爾比為1: 1-20，其中所述的溶劑是二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙醇和水，優(yōu)選二甲基亞砜；其中所述的反應(yīng)溫度是0°C-150°C，其中步驟(6)所述的5-芐氧基-8-(2，2-二羥基乙?；?-2H-苯并 噁嗪_3 (4H)-酮與2-甲基-1-(鄰甲苯基)丙基-2-胺的摩爾比為1: 1-3，其中所述的5-芐氧基-8-(2，2-二羥基乙?；?-2H-苯并噁嗪-3 (4H)-酮與硼氫化鋰的摩爾比為1:2-6，其中所述的還原劑是硼氫化鋰，硼氫化鈉，氫化鋰鋁，其中所述的還原劑與5-芐氧基-8-(2，2-二羥基乙?；?-2H-苯并 噁嗪-3 (4H)-酮的摩爾比為1:1_6，其中所述的溶劑是四氫呋喃，二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙醇，其中所述的反應(yīng)溫度是-100C-50°C,其中步驟(7)所述的催化劑是質(zhì)量百分比5%-10%鈀碳，5%-10%鉬碳，氧化鉬，瑞尼鎳； 其中所述的溶劑是甲醇，乙醇，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種苯并噁嗪類(lèi)P2-AR激動(dòng)劑的制備方法，其特征在于其中步驟(I)所述的2-硝基間苯二酚與乙酸酐的摩爾比為1:1 ;三氯化鋁與2-硝基間苯二酚的摩爾比為1:4 ;所述溶劑是硝基苯或硝基甲烷；其中步驟(2)所述的2，4-二羥基-3-硝基苯乙酮與芐溴的摩爾比為1:1 ;其中所述的堿叔丁醇鋰或氫化鈉；其中所述的2，4-二羥基-3-硝基苯乙酮與堿的摩爾比為1:1 ;其中所述的溶劑是二甲基甲酰胺；其中步驟(3)所述的2-羥基-3-硝基-4-芐氧基苯乙酮與還原劑的摩爾比為1:3 ;其中所述的還原劑是鋅粉，鐵粉；其中所述的溶劑是醋酸；其中所述的反應(yīng)溫度是10°C-30°C ； 其中步驟(4)所述的2-羥基-3-氨基-4-芐氧基苯乙酮與氯乙酰氯的摩爾比為1:1 ； 其中所述的堿是碳酸氫鈉，碳酸銫；其中所述的堿與2-羥基-3-氨基-4-芐氧基苯乙酮的摩爾比為1:2 ;其中所述的溶劑是二甲基甲酰胺；其中所述的反應(yīng)溫度是20°C-100°C ； 其中步驟(5)所述的氧化劑體系是氫溴酸水溶液(質(zhì)量含量40%-48%) / 二甲基亞砜體系；其中所述的5-芐氧基-8-乙?；?2H-苯并噁嗪-3 (4H)酮與48%氫溴酸的摩爾比為1:3 ;其中所述的溶劑是二甲基亞砜；其中所述的反應(yīng)溫度是40°C-70°C ；其中步驟(6)所述的5-芐氧基-8-(2，2-二羥基乙酰基)-2H-苯并 噁嗪-3(4H本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種苯并噁嗪類(lèi)β2?AR激動(dòng)劑的制備方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行：（1）2?硝基間苯二酚與乙酸酐在三氯化鋁作用下反應(yīng)，與在硝基苯中加熱約5小時(shí)，生成2,4?二羥基?3?硝基苯乙酮；（2）室溫時(shí)，2,4?二羥基?3?硝基苯乙酮在堿作用下，與芐溴在二甲基甲酰胺DMF中進(jìn)行烷基化，生成2?羥基?3?硝基?4?芐氧基苯乙酮；（3）2?羥基?3?硝基?4?芐氧基苯乙酮在醋酸中被還原劑還原，生成2?羥基?3?氨基?4?芐氧基苯乙酮；（4）2?羥基?3?氨基?4?芐氧基苯乙酮與氯乙酰氯在堿作用下反應(yīng)，生成5?芐氧基?8?乙酰基?2H?苯并[1,4]噁嗪?3(4H)酮；（5）5?芐氧基?8?乙酰基?2H?苯并[1,4]噁嗪?3(4H)酮在二甲基亞砜中與氧化劑體系反應(yīng)，生成5?芐氧基?8?(2,2?二羥基乙酰基)?2H?苯并[b][1,4]噁嗪?3(4H)?酮；（6）室溫下，5?芐氧基?8?(2,2?二羥基乙酰基)?2H?苯并[b][1,4]噁嗪?3(4H)?酮與2?甲基?1?(鄰甲苯基)丙基?2?胺反應(yīng)，然后，經(jīng)過(guò)還原劑還原，生成5?芐氧基?8?(1?羥基?2?((2?甲基?1?(鄰甲苯基)丙?2?基)氨基)乙基)?2H?苯并[b][1,4]噁嗪?3(4H)?酮；（7）5?芐氧基?8?(1?羥基?2?((2?甲基?1?(鄰甲苯基)丙?2?基)氨基)乙基)?2H?苯并[b][1,4]噁嗪?3(4H)?酮溶于甲醇中，在催化劑存在下，經(jīng)過(guò)催化氫化，生成5?羥基?8?(1?羥基?2?((2?甲基?1?(鄰甲苯基)丙?2?基)氨基)乙基)?2H?苯并[b][1,4]噁嗪?3(4H)?酮。...
【技術(shù)特征摘要】
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳新，王江波，孫小強(qiáng)，任杰，胡昆，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：常州大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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