一種丹酚酸A凍干粉針及其制備藥物用途制造技術

本發明專利技術涉及一種丹酚酸A凍干粉針用于制備預防和治療缺血性心臟病藥物的用途，所述丹酚酸A凍干粉針其重量配比為：丹酚酸A10g～80g，填充劑10g～80g，抗氧劑為制成總量的0.01％～0.2％，其中制備方法的冷凍干燥包括如下步驟：A、冷凍：以20℃～30℃/h速度降溫至-40℃～-45℃，保溫冷凍10～16小時；B、升華：抽真空至0.3mbar以下，在10～14小時內將凍結的丹酚酸A制劑溫度上升到-23℃～-27℃，維持-23℃～-27℃真空干燥6～8小時；C、干燥：繼續升溫，以0.5℃～1.0℃/min均勻升溫至40℃～45℃，維持40℃～45℃干燥2～5小時后，將樣品溫度降至室溫，加蓋，即得丹酚酸A凍干粉針。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種丹酚酸A凍干粉針及其制備藥物用途。
技術介紹
缺血性心臟病(IHD)是由于冠狀動脈循環改變引起冠狀動脈血流和心肌需求之間不平衡而導致的心肌損害，最常見的原因是冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈血栓及冠狀動脈痙攣，約占缺血性心臟病的90%左右。其共同點是由于心肌供血不足所致氧的供需矛盾而造成心肌缺血、缺氧，心肌能量代謝不正常，不能支持心臟正常工作，從而發生一系列病理生理改變及癥狀，引起心絞痛發作，甚至發生心肌梗塞而危及生命。根據冠狀動脈病變的部位、范圍及病變嚴重程度、心肌缺血程度，臨床分五類無癥狀型心肌缺血、心絞痛型、心肌梗死型、缺血性心肌病型、猝死型。以心絞痛、心肌梗死、心源性猝死較為常見。而這些因冠脈病理改變引起的心臟病統稱為冠狀動脈性心臟病簡稱冠心病。因此一般情況下所說的缺血性心臟病主要指冠心病、心絞痛。心臟沒有“氧倉庫”，完全依賴心肌血供，所以一旦缺血，立刻會引起缺氧。氧是心肌細胞活動必不可少的物質，正常心肌細胞攝取血液氧含量達 65 75 %，其它組織僅攝取10 25 %。心肌缺氧的直接后果是心肌細胞有氧代謝減弱，產能減小，使心臟活動時必需的能量供應不足，引起心絞痛、心徘失常、心功能下降。同時，代謝的廢物也不能被有效及時地清除，易產生不利影響。缺血、缺氧、缺能量，最終會影響心臟的收縮功能。若有20% 25%的心肌停止收縮，通常會出現左室功能衰竭；若有40%以上的心肌不能收縮，就會有重度心泵功能衰竭。如果這種情況突然發生，就會出現非常危險的心源性休克。總性心肌梗死就常與這種情況相關。心肌缺血還會損害舒張功能。收縮不良和舒張不良結合起來，可引起復雜的物質代謝紊亂和心肌電活動失常。 因此改善心臟血管功能，增加心肌的供血供氧、降低氧的消耗，改善心肌代謝，緩解心絞痛，減小心肌梗死面積是藥物治療的主要目的。目前治療缺血性心臟病主要包括藥物治療和介入(PICA)或搭橋等手術治療。心絞痛發作時一般用硝酸脂類藥物，如舌下含化硝酸甘油，起效快，但是只能用于救急，緩解癥狀，不能從根本上治療心肌缺血。緩解期用藥包括硝酸酯類、他汀類、ACE1、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、溶栓藥(尿激酶、鏈激酶等) 及中藥等。能量代謝障礙是心肌缺損傷的使動因素之一，近年來，通過優化調節心肌能量代謝發揮抗心絞痛的一類促代謝類藥物亦頗受關注，有望成為新的一類治療或輔助藥物。而目前主要以冠脈血運重建術、盡快恢復血流灌注為原則的缺血性心臟病基礎治療方法，亦存在不可忽視的風險動物實驗和臨床研究發現，隨著血運的恢復，某些受損的心肌細胞功能及結構破壞反而加重，即發生心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)。再灌注損傷是在心肌缺血后，再灌注的早期，氧化應激反應導致心肌中產生大量氧自由基、超氧陰離子，連同細胞及線粒體內鈣超載等因素加速心肌細胞凋亡及壞死， 使得心肌梗死范圍擴大、心功能迅速惡化。臨床表現為在閉塞的冠狀動脈再通及梗死區血液灌流重建后一段時間內，有的患者發生血壓驟降、心功能不全、心律失常甚至猝死等一系列病情惡化的現象。臨床實踐中如心肌梗死溶栓再通后、冠脈搭橋、心臟移植、心臟驟停心臟復蘇后、體外循環心臟手術后等均存在再灌注損傷問題。如何做到既保證盡早恢復缺血組織的血流，又減輕甚至解除再灌注損傷的發生便成為又一冠心病防治中的重要課題。世界衛生組織在《全球疾病負擔》報告中發出警告，心血管系統疾病已成為全球范圍的主要死因。統計數據顯示，全球每年近2000萬人突發急性心血管病，致死亡數占全球死亡的30%以上，其中43%死于冠心病。在地域分布上，80%以上的心血管疾病死亡發生在低中等收入國家。據報道，美國每年約有45 50萬人死于心臟性猝死，而其中以缺血性心臟病(冠心病)占猝死原因的80%以上。近幾十年，冠心病發病率在我國逐年增高，目前在各類心臟病中居首位。2010年中國國家統計數據顯示，中國超過40%的人死于心血管疾病。冠心病的有效防治已成為不容忽視的全球性公共健康問題，這類疾病防治藥物的研制已連續被列為我國“十一五”、“十二五”創新藥物重大專項研究的重點內容，且將成為今后很長一段時間重點研究的藥物類別，有著重大的社會意義和經濟價值。丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參Salvia miltiorrhiza Bunge的干燥根及根莖， 具有活血化瘀、涼血消痛及養血安神的功效。丹參作為中醫傳統活血化瘀的藥物，因療效確切，自70年代開始廣泛用于臨床各科，成為臨床應用最多最廣的藥物之一。因具有改善微循環、擴張冠脈、抑制血栓形成、抑制血小板聚集、保護缺血心肌等藥理作用，其制劑的近代臨床實踐主要應用于缺血性心、腦血管疾病。常用含丹參的治療心肌缺血的中成藥有丹參片、復方丹參片、心可舒、冠脈寧等；囊括了擴張冠狀動脈、增加冠脈流量、降低血黏度和血凝、抑制血小板聚集、保護缺血心肌和改善微循環等藥理作用。適用于血瘀癥的胸痹病人以及心絞痛急性發作等。丹參的藥效物質基礎是其中的水溶性酚酸類化合物，包括丹酚酸A-G、迷迭香酸及其甲酯、丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸等，以抗氧化、抗凝和抗炎為特點、同時具有保護脈管內皮細胞、降脂、升高HDL、抗凝、激活纖溶、抑制纖維蛋白原合成、螫合鈣鐵離子等多種有益的藥理作用；其中以丹酚酸A活性最強。丹酚酸A可以提高損傷后大鼠心肌H9c2細胞存活率，抑制細胞凋亡，并有很強的抗氧化作用，可明顯減輕線粒體損傷。因 此丹酚酸A可通過減輕心肌細胞凋亡、提高機體抗氧化能力和保護心肌線粒體等機制對缺血心肌有保護作用。丹酚酸A對心肌缺血再灌注損傷亦具有明顯的保護作用，而且作用優于丹酚酸B(林治榮等丹酚酸A與丹酚酸B抗大鼠心肌缺血再灌注損傷的比較研究.時珍國醫國藥， 2011，22(2) =412-424)。但是，丹酚酸A的天然含量極低(約為丹參藥材的O. 01-0. 06% ),使得原藥材成本過高，分離純化難度過大，嚴重制約著藥物的開發和研究，成為其產業化的瓶頸。另外，現有技術中，也有實驗證實丹酚酸B通過酯水解脫羧和苯并二氫呋喃環開環反應進行降解可轉化成丹酚酸A，但上述現有技術的轉化過程無法控制，轉化副產物多，主產物丹酚酸A的產率較低。盡管現有技術中也有一些專利文獻提出試圖克服現有技術中存在的缺陷，但都僅僅是單純的嘗試升溫、改變PH值或提高轉化前丹酚酸類化合物的濃度等等，沒有任何一項專利或現有技術深入、全面地研究轉化反應都包括哪些主要影響因素，更沒有任何一項專利或現有技術提出這些因素如轉化前丹酚酸類化合物的濃度、PH值、溫度、時間等彼此之間如何協同作用共同對丹酚酸A產率產生影響。在此基礎上，更很少有其他專利技術人或現有技術提出嘗試在轉化中加入催化劑以使反應更加充分，目前現有技術中涉及到了采用催化劑進行轉化的相關內容僅存于在2010 年4月6日同一日提交的兩份專利申請文件中，這兩份專利申請文件分別是申請號為 2010101436787，專利技術名稱為“一種催化轉化丹酚酸B制備丹酚酸A的方法”的專利申請以及申請號為2010101436876，專利技術名稱為“一種初步純化丹酚酸B轉化原料的方法”的專利申請。在這兩份專利申請的說明書中，雖然公開了催化轉化丹酚酸B制備丹酚酸A的
技術實現思路
，但其催化劑為尿素，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種丹酚酸A凍干粉針用于制備預防和治療缺血性心臟病藥物的用途，所述丹酚酸A凍干粉針其重量配比為：丹酚酸A10g～80g，填充劑10g～80g，抗氧劑為制成總量的0.01％～0.2％；所述丹酚酸A凍干粉針的制備方法為：(1)提取：丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液；(2)轉化：將步驟(1)得到的提取液，調pH至3.5～6.5，加摩爾百分比為0.1％～3.0％的催化劑，在100～140℃加熱1～6小時；(3)純化：a.每步驟(2)得到的溶液，調pH至2.5～4.5，離心，上清液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，用水洗脫后，用洗脫劑洗脫，高效液相檢測丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脫液；b.將步驟a得到洗脫液用葡聚糖凝膠LH?20或ODS?C18或聚酰胺層析柱分離，用洗脫劑洗脫，高效液相檢測丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脫液；c.將步驟b得到的洗脫液調pH至2.0～4.0，經有機溶劑萃取，分離有機溶劑相；d.將步驟c得到的溶液用硅膠層析柱分離，用洗脫劑洗脫，高效液相檢測丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脫液；(4)干燥：將步驟d得到的洗脫液，減壓回收洗脫劑，再加水溶解，真空干燥、噴霧干燥或微波真空干燥，得所述丹酚酸A；(5)取所述丹酚酸A10g～80g加注射用水1500～2800ml攪拌使溶解，用堿調pH值4.0～5.0，加入所述填充劑使其溶解，再加入所述抗氧劑，攪拌使溶解混勻，再加入活性炭0.5～2g攪拌吸附，濾過除去活性炭，加注射用水后灌裝成瓶，送入凍干機中進行冷凍干燥；(6)所述冷凍干燥包括如下步驟：A、冷凍：以20℃～30℃/h速度降溫至?40℃～?45℃，保溫冷凍10～16小時；B、升華：抽真空至0.3mbar以下，在10～14小時內將凍結的丹酚酸A制劑溫度上升到?23℃～?27℃，維持?23℃～?27℃真空干燥6～8小時；C、干燥：繼續升溫，以0.5℃～1.0℃/min均勻升溫至40℃～45℃，維持40℃～45℃干燥2～5小時后，將樣品溫度降至室溫，加蓋，即得丹酚酸A凍干粉針。...

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：蔣春紅，李志勇，程帆，歐陽婷，張功俊，王振，羅恒真，
申請(專利權)人：陳飛虹，
類型：發明
國別省市：