用于治療婦科疾病的組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及用于局部治療婦科疾病、尤其是外陰陰道感染的拉坦尼(rhatany)提取物、游離形式或與磷脂形成的復(fù)合物形式的18β-甘草次酸以及花椒(Zanthoxylum?bungeanum)提取物的組合。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】用于治療婦科疾病的組合物專利技術(shù)概述本專利技術(shù)涉及用于局部治療婦科疾病、尤其是外陰陰道感染的拉坦尼(rhatany)提取物、游離形式或與磷脂形成的復(fù)合物形式的18 0-甘草次酸以及花椒(Zanthoxylumbungeanum)提取物的組合。介紹細(xì)菌性陰道病是陰道感染最常見的形式之一。其歸因于陰道菌群及其pH的改變，該改變會導(dǎo)致正常腐生菌群、尤其是乳酸桿菌(丨)《tlei1eiirs桿菌屬)減少以及共生菌如陰道加德納菌(Gardnerella vaginalis)、人型支原體(Mycoplasma hominis)和厭氧細(xì)菌(動彎桿菌屬(Mobiluncus)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus)、擬桿菌屬(Bacterioides)和真桿菌屬(Eubacterium))異常生長。細(xì)菌性陰道病比其它更經(jīng)常地影響性活躍和妊娠女性，其表現(xiàn)為乳脂狀或泡沫狀的白色陰道分泌物，該分泌物由于存在由細(xì)菌代謝產(chǎn)生的胺而有種惡臭味(典型地為臭魚味)；細(xì)菌性陰道病還表現(xiàn)為陰道PH升高，陰道pH不是呈微酸性而是呈現(xiàn)超過4. 5的改變的數(shù)值。顯微鏡檢查顯示出典型的“線索細(xì)胞”，即被細(xì)菌包圍的細(xì)胞。即使沒有引起不適癥狀，細(xì)菌性陰道病也會引起婦科問題(化膿性宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎性疾病和不孕不育癥)和心理問題(由于難聞的氣味而對性生活產(chǎn)生抵觸)。而且，在孕期，陰道病還可導(dǎo)致流產(chǎn)和增加歸因于羊膜絨毛膜感染的早產(chǎn)的風(fēng)險和產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎的風(fēng)險。陰道炎是陰道的急性或慢性炎癥；如果炎癥還擴展到外陰，則被稱為外陰陰道炎。其主要癥狀(可能劇烈或不劇烈)主要是刺激性的刺痛、外陰或陰道瘙癢、液態(tài)或半液態(tài) 的分泌物。病原由不同種類的微生物構(gòu)成，最常見的為真菌如白色念珠菌(Candidaalbicans)(念珠菌病)、革蘭氏(_)菌如陰道加德納菌和金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(陰道病)以及原生動物如陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)(毛滴蟲病)。其它感染物有淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、大腸桿菌(Bacterium coli)和單純性皰疫(herpessimplex)。陰道炎是一種非常常見的疾病，據(jù)估計100名女性中有75名至少患有一次由真菌感染引起的外陰陰道炎。陰道炎的常見原因是腐生陰道菌落的缺乏(例如在抗生素治療后)，其導(dǎo)致機會性感染的發(fā)生。細(xì)菌性陰道病和陰道炎的治療通常是基于抗生素、使陰道菌落平衡恢復(fù)的物質(zhì)或此二者的組合的治療。抗生素治療(通常是局部給予克林霉素或者局部或全身給予甲硝唑)主要被推薦用于妊娠女性、有癥狀的患者和需要進(jìn)行手術(shù)的女性，因為盡管抗生素起效快，但是使用抗生素可通過減少陰道菌落的繁殖而使其平衡惡化，導(dǎo)致疾病頻繁地發(fā)作。益生菌物質(zhì)可恢復(fù)陰道菌群的平衡、刺激乳酸桿菌的增殖，因而可抑制致病菌的生長。基于乳酸桿菌和具有使陰道PH酸化的作用的化合物(通常基于乳酸或維生素C)的制備物可用于此目的。然而，這些物質(zhì)的使用不能解決問題，這首先是因為改變的陰道PH可達(dá)到阻止乳酸桿菌存活的堿性水平，其次是因為酸化物質(zhì)的作用通常是短暫的。不幸的是，抗生素治療對陰道病和陰道炎不是總有效，因為抗生素日益廣泛的應(yīng)用以及有時是濫用隨著時間的推移已經(jīng)導(dǎo)致這些藥物所攻擊的細(xì)菌產(chǎn)生了耐藥性。細(xì)菌可通過各種機理而變得對抗生素不敏感，例如 a)改變抗生素作用的靶，b)產(chǎn)生去活化酶(例如P -內(nèi)酰胺酶)，c)使細(xì)菌細(xì)胞的外層不可透過，d)活躍的流出系統(tǒng)，其甚至在藥物已經(jīng)能夠發(fā)揮其抗菌作用之前就可將抗生素從細(xì)菌細(xì)胞中排出。各種細(xì)菌種屬對抗生素的耐藥性傾向于逐年不可避免地增強，近年來很少有研究致力于具有抗菌活性的新分子。因此，研究集中于具有不同于所有其它抗生素的作用機理的物質(zhì)，其可用于對抗致病微生物。科學(xué)文獻(xiàn)一直以來都關(guān)注植物衍生物在藥物治療中所起的作用。基于盲篩,最近發(fā)現(xiàn)拉坦尼(Krameria trianda Ruiz)具有特別令人感興趣的作用。它的根以及它們的衍生物自古以來就被秘魯人用于治療口腔炎癥和損傷。約兩個世紀(jì)前，該植物的醫(yī)藥用途被成功弓I入歐洲。該植物目前被列在各藥典中，這些藥典推薦將其用于治療侵害口腔、咽、扁桃體和皮膚的炎性和感染性疾病。拉坦尼的親脂性提取物的抗細(xì)菌和抗真菌作用歸因于存在具有苯并呋喃結(jié)構(gòu)的特定的新木脂體和去甲新木脂體(nor-neoIignans),其中拉坦尼的親脂性提取物進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化，并且其有效地抑制多種微生物、尤其是革蘭氏陽性細(xì)菌和真菌的繁殖。18 0 -甘草次酸是通過甘草根(光果甘草(Glycyrrhiza glabra))的提取和水解而獲得的五環(huán)三萜，其具有顯著的抗炎活性。EP 0283713中記載了 18 P -甘草次酸與磷脂的復(fù)合物，在本申請中該復(fù)合物以術(shù)語“ Phylosoniei' 5”表示。當(dāng)局部給藥時,甘草次酸的Phytosome 也作為有用的抗炎齊U起作用，抑制實驗室動物的由接種巴豆油引起的爪水腫，其功效(約90%)高于常見的非甾體抗炎藥(例如吲哚美辛)的功效。其活性顯示與將皮質(zhì)醇從活性形式轉(zhuǎn)化為非活性形式的組織11- P -羥基類固醇脫氫酶(Il-P-HSD)的抑制有關(guān)通過這種酶相互作用，甘草次酸延長了組織部位在受到炎性刺激后釋放的皮質(zhì)醇的正常抗炎活性。因此可以將18P -甘草次酸Phytosomelt看做是天然來源的有效的局部抗炎劑，其活性相當(dāng)于等摩爾濃度的地塞米松和氫化可的松所顯示的活性的25%。花椒皮提取物具有抗炎和鎮(zhèn)痛活性，經(jīng)皮給藥時可用于治療瘙癢。專利技術(shù)描述本專利技術(shù)涉及用于治療婦科疾病、尤其是陰道病和陰道炎的組合物，其含有a)拉坦尼提取物，b)游離形式或與磷脂形成的復(fù)合物形式的18 0 -甘草次酸，和c)花椒提取物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本專利技術(shù)的組合物具有對抗革蘭氏陽性(包括甲氧西林耐藥性)微生物、革蘭氏陰性微生物和念珠菌屬的廣譜抗菌活性以及抗炎作用，因此提供了治療婦科疾病如陰道病和陰道炎的有用武器。本專利技術(shù)的組合物所具有的抗真菌和抗細(xì)菌活性是尤其重要的，因為主要引起婦科真菌感染的念珠菌屬眾所周知對目前使用的所有抗生素耐藥，而甲氧西林耐藥性葡萄球菌對臨床實踐中使用的大多數(shù)抗生素不敏感。本專利技術(shù)的組合物的令人驚訝的活性來自針對這些微生物的活性成分之間的協(xié)同作用，因此給醫(yī)生提供了局部治療陰道病和陰道炎的有效武器，其能夠根除最常見的引起這些感染的病原體。已發(fā)現(xiàn)花椒提取物有助于消除瘙癢和/或疼痛。根據(jù)本專利技術(shù)，所述組合物將含有在以下區(qū)間內(nèi)的所述活性成分a)拉坦尼提取物0. 01至1%，和b)游離形式或與磷脂形成的復(fù)合物形式的18 0 -甘草次酸0. 01至1%，和c)花椒提取物0. 01至1%。根據(jù)本專利技術(shù)的優(yōu)選方面，花椒提取物如EP 1096944中所述來制備。本專利技術(shù)的組合物的藥理學(xué)實驗如下文所述。實驗部分體外活件材料和方法對從患有不同感染的患者的陰道分離的23份微生物株進(jìn)行了檢查。這些微生物株如下-陰道加德納菌(10份陰道分離株)-白色念珠菌(5份陰道分離株)-甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(5份陰道分離株)-陰道毛滴蟲(4份陰道分離株)將所有這些微生物株在特定的培養(yǎng)基上進(jìn)行再分離，即-用于陰道加德納菌的布氏肉湯-用于葡萄球菌本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：S·托格尼，
申請(專利權(quán))人：因德納有限公司，
類型：
國別省市：