本發明專利技術涉及3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的合成方法。本發明專利技術主要解決現有合成方法中存在的反應過程雜亂、反應產物不易提純和原料偏貴的技術問題。本發明專利技術的技術方案：包括以下步驟：以叔丁胺和環氧氯丙烷為原料，依次通過環化反應、上乙酰基反應、脫乙酰基反應、得到3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽。產品純度較高，為白色固體。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及有機化學領域，具體是一種3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的新合成方法。
技術介紹
3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽是較為重要的常用藥物中間體，對 于3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的制備，文獻報道的是以N-芐基-3-羥基氮雜環丁烷為原料，氫化制得。但是氫化反應雜亂，不易純化，最終產品的純化是通過柱層析的方法(US2003/229226)。或者是以N，N- 二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷為原料，氫化制得。但是氫化反應的副產品(二苯甲烷)很難除去，最終產品的純化也是用柱層析的方法(W02003/106462)，并且所使用的原料都比較偏貴，使產品的成本比較高。因此，發展一種成本低，容易操作的合成路線來制備3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽，并且使該工藝能夠大規模應用到生產上就成為本專利技術需要解決的關鍵問題。
技術實現思路
本專利技術目的在于提供一種新的合成3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的方法，主要解決現有合成方法中存在的反應過程雜亂、反應產物不易提純和原料偏貴的技術問題。本專利技術的技術方案一種3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的新合成方法，包括以下步驟以叔丁胺和環氧氯丙烷為原料，依次通過環化反應、上乙酰基反應、脫乙酰基反應、得到3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽。本專利技術的具體合成工藝路線如下 jOH 芯一、.本專利技術的有益效果本專利技術的最大優勢是使用了一條新的合成路線，避免了使用相對較貴的原料N，N- 二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷和鈀碳，避免了相對較危險的加氫反應。產品純度98%以上，總收率為30%左右。該工藝包含一些簡單的反應，易于操作，對生產設備要求不高，由于使用了相對便宜的起始原料，所以，節約了生產成本。該工藝即適合工業大規模化生產，又適合實驗室小批量制備。本專利技術具有原料便宜、反應條件溫和、操作簡單、反應時間較短的特點，適合規模化工業生產。本專利技術使用了一種新的合成3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽路線，通過重結晶的方法，附圖說明 圖I是實施例I式5物的核磁結果圖。具體實施例方式 下述實施方式更好地說明本專利技術的內容。但本專利技術不局限于下述實施例。實施例I : I)環化反應 在氮氣保護下，往1.0 L三口反應瓶中加入叔丁胺(100. 0 g,l. 37 mol)，異丙醇(500. 0mL)和環氧氯丙烷(115. 0 g,l. 24 mol)。然后在常溫下攪拌反應24-48小時。加入碳酸氫鈉(315.2 g,3. 75 mol)。然后升溫回流狀態，攪拌反應3_6小時。降溫，過濾，減壓脫溶劑得到N-叔丁基-3-羥基氮雜環丁烷(式3) (112.8 g，0. 87 mol，純度99. 0%，收率70. 0%)。2)上乙酰基反應 在氮氣保護下，往500. 0 mL三口反應瓶中加入108. 0 mL醋酐，然后分批加入式3物(21. 7 g，0. 17 mol)。再加入氯化鋅(10.0 g,0.075 mol)。在 125 130°C反應 3-10 小時。減壓脫醋酐得到N-乙酰基-3-乙酰氧基氮雜環丁烷(式4)(粗品38. 5 g)，直接用于下一步。3)脫乙酰基反應 將式4物(粗品38.5 g)溶解在100.0 mL水中，用乙酸乙酯萃取，用三氯甲烷萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫干溶劑得粗品15. 5 g。粗品中加入96. 0 mL 25%HCl溶液，升溫至90°C，攪拌反應4-10小時。減壓脫干溶劑，加入14. O mL甲醇和12. O mL 乙酸乙酯，并加熱溶清，然后在冷卻重結晶得3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(式5)(白色固體， 6.2 g，收率55%)。核磁結果見圖I。實施例2:O環化反應在氮氣保護下，往I. O L三口反應瓶中加入叔丁胺(108. 8 g，1.49 mol)，異丙醇 (500.0 mL)和環氧氯丙烷(115. O g，I. 24 mol)。然后在常溫下攪拌反應24-48小時。加入碳酸氫鈉(315.2 g,3. 75 mol)。然后升溫至回流狀態，攪拌反應3_6小時。降溫至常溫，過濾，減壓脫溶劑。脫干后得到N-叔丁基-3-羥基氮雜環丁烷(式3) (115.0 g,0. 89 mol, 純度99. 0%，收率 71. 4%)ο2)上乙酰基反應在氮氣保護下，往500. O mL三口反應瓶中加入108. O mL醋酐，然后分批加入式3物 (21. 7 g,0. 17 mol)。再加入氯化鋅(8. O g,0. 060 mol)。然后在 130 135°C反應 3-10 小時。減壓脫醋酐，脫干后得到N-乙酰基-3-乙酰氧基氮雜環丁烷(式4)(粗品 39. O g)， 直接用于下一步。3)脫乙酰基反應將式4物(粗品39.0 g)溶解在100.0 mL水中，用乙酸乙酯萃取，用三氯甲烷萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫干溶劑得粗品16.0 g。粗品中加入100. O mL 20% HCl溶液，升溫至95°C并攪拌反應4-10小時。減壓脫干溶劑，加入14. O mL甲醇和12. O mL乙酸乙酯，并加熱溶清。然后在冷卻重結晶得3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(式5)(白色固體，6. O g，收率 53. 2%)。實施例3:O環化反應在氮氣保護下，往I. O L三口反應瓶中加入叔丁胺(127. O g，l. 74 mol )，異丙醇(500. O mL)和環氧氯丙燒(115. O g, I. 24 mol)。然后在常溫攪拌反應24-48小時。加入碳酸氫鈉 (416. 9g,4. 96 mol)。然后升溫至回流狀態，攪拌反應3_6小時。降溫至常溫，過濾，減壓脫溶劑。脫干后得到N-叔丁基-3-羥基氮雜環丁烷(式3) (113.0 g,0. 87 mol，純度 99. 5%，收率 70. 2%) ο2)上乙酰基反應在氮氣保護下，往500. O mL三口反應瓶中加入108. O mL醋酐。然后分批加入式3物 (21. 7 g,0. 17 mol)，再加入氯化鋅(10. O g,0. 075 mol)。在 135 140°C反應 3-10 小時左右。減壓脫醋酐。脫干后，可得N-乙酰基-3-乙酰氧基氮雜環丁烷(式4)(粗品39. 7 g)，直接用于下一步。3)脫乙酰基反應將式4物(粗品39.7 g)溶解在100.0 mL水中，用乙酸乙酯萃取，用三氯甲烷萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫干溶劑得粗品16. I go粗品中加入100. O mL 20% HCl溶液，升溫至95°C并攪拌反應4-10小時。減壓脫干溶劑，加入14. O mL甲醇和12. O mL乙酸乙酯，并加熱溶清。然后在冷卻重結晶得3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(式5)(白色固體，5. 8 g，收率 51.5%)。實施例4:O環化反應在氮氣保護下，往I. O L三口反應瓶中加入叔丁胺(135. 8 g，1.86 mol )，異丙醇(500. O mL)，和環氧氯丙烷(115. O g,l. 24 mol)。然后在常溫下攪拌反應24-48小時。加入碳酸氫鈉(521. I g，6.2 mol)。升溫回流狀態，攪拌反應3_6小時。降溫至常溫，過濾，減壓脫溶劑。脫干后得到N-叔丁基-3-羥基氮雜環丁烷(式3)(112.5 g,0. 87 mol，純度99. 8%， 收率70. 0本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種3?羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的合成方法，其特征是按以下步驟：?1）環化反應：氮氣保護下以叔丁胺和環氧氯丙烷為原料，其摩爾比為1.1～1.5：1，在異丙醇溶液中，先室溫反應24?48小時，再加入碳酸氫鈉，它與環氧氯丙烷摩爾比為3：1～5:1，回流反應3?6小時，反應結束后，冷卻至室溫，過濾掉固體，母液濃縮溶劑異丙醇得到N?叔丁基?3?羥基氮雜環丁烷（3）；2）上乙酰基反應：氮氣保護下，以醋酐做溶劑，其體積ml為式（3）物重量g的5倍，氯化鋅或溴化鋅做催化劑，在120～140℃，反應3?10小時；反應結束后，脫溶劑，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，再用三氯甲烷萃取，有機相用硫酸鈉或硫酸鎂干燥，脫溶劑，得到中間體N?乙酰基?3?乙酰氧基氮雜環丁烷（4）；3）脫乙酰基反應：在1～30%鹽酸水溶液中，回流反應4?10小時，脫干水后，加入甲醇和乙酸乙酯加熱溶清，冷卻重結晶得白色固體，真空干燥，得3?羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽（5）。
【技術特征摘要】
1.一種3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的合成方法，其特征是按以下步驟 1)環化反應氮氣保護下以叔丁胺和環氧氯丙烷為原料，其摩爾比為 I.I 1.5 :1，在異丙醇溶液中，先室溫反應24-48小時，再加入碳酸氫鈉，它與環氧氯丙烷摩爾比為3 :1 5:1，回流反應3-6小時，反應結束后，冷卻至室溫，過濾掉固體，母液濃縮溶劑異丙醇得到N-叔丁基-3-羥基氮雜環丁烷(3)； 2)上乙酰基反應氮氣保護下，以醋酐做溶劑，其體積...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李小清，陸國彪，徐國慶，
申請(專利權)人：杭州澳賽諾化工有限公司，
類型：發明
國別省市：
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