新型嘧啶類化合物、其制備方法、包含此類化合物的藥物組合物及其用途技術

本發明專利技術涉及通式I所示的嘧啶類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥。本發明專利技術還涉及通式I的化合物具有強的抑制c-Met激酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物，其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及用途。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及作為受體酷氨酸激酶MET抑制劑的嘧啶類化合物、其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及用途。
技術介紹
靶向治療無疑對癌癥治療產生了重大影響。腫瘤的發生、演化、擴散及腫瘤血管的發生依賴于各種信號轉導通路。通過靶向這些信號通路來達到治療腫瘤的日的已取得了顯著進展，并有不少藥物已成功上市。例如，基于ABL酪氨酸激酶開發的抗癌藥物伊馬替尼(imatinib)對慢性髓細胞性白血病(CML)有較好的療效。近年來，Met原癌基因家族的成員受到了廣泛關注。所述Met家族包括Met (也叫作c-Met)和Ron受體。酪氨酸蛋白激酶c-Met是一種細胞表面受體即肝細胞生長因子受體(HGFR)，由Met原癌基因編碼。與多數其他受體酷氨酸激酶不同，成熟的Met由一條胞外的α鏈(50kDa)和跨膜的β鏈(140kDa，將含激酶區的胞內段錨定在細胞膜上)組成異二聚體的結構發揮功能。HGF是Met的配體，作為一個多功能的細胞因子，能夠發揮促遷移，抗凋亡以及促有絲分裂的作用(FerraciniR, Olivero M, Di Renzo MF, et al. Retrogenicexpression of the MET proto-oncogenecorrelates with the invasive phenotype of humanrhabdomyosarcomas. Oncogene,1996,12 :1697—1705 ;Bacco FD, Fassetta M, Rasola A. Receptortyrosine kinases astargets for cancer therapy. Cancer Therapy,2004,2,317-328)。c-Met在絕大部分的癌及部分肉瘤中具有高表達且和預后差緊密相關，如肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、腎癌、神經膠質瘤、黑色素瘤等。c-Met通過與其配體HGF/SF相互作用或者通過其他途徑激活胞內段的酪氨酸激酶，誘導細胞增殖、侵襲、遷移，抑制細胞凋亡，促進血管生成，在腫瘤的發生發展過程中發揮重要的作用。在腫瘤中，c-Met激酶的異常活化機制主要有Met基因擴增、Met基因突變、c_M et轉錄水平上調、配體依賴性的自分泌和旁分泌環路。Met基因擴增以及隨之產生的蛋白過表達和組成型活化存在于眾多人類原發癌中，包括胃癌及食管癌、對EGFR抑制劑獲得性耐藥的非小細胞肺癌及成神經管細胞瘤中。Met基因也可以攜帶活化性突變。各種Met種系及體細胞突變與腫瘤的發病率相關性較低。在人類腫瘤中最常見的Met組成型活化是非基因擴增的Met轉錄上調，從而導致蛋白表達增加。另外，HGF自身能夠激活Met的轉錄，并且也可以通過旁分泌的方式正反饋促進癌細胞的分散。HGF也能夠以自分泌的形式異常活化Met，多見于膠質細胞瘤，乳腺癌，橫絞肌肉瘤以及骨肉瘤。不同于其他激酶，c-Met可以與細胞表面其他腫瘤相關分子存在相互作用，例如整合素家族、死亡相關受體、其他受體酷氨酸激酶等，從而交聯激活放大腫瘤相關效應，極大地促進了腫瘤的發生發展，其中c-Met起到了樞紐的作用，抑制它就可以抑制多個腫瘤靶點發揮的效應。尤其是值得注意的是，臨床應用的EGFR受體酷氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)獲得性耐藥正是由于Met基因激活ERBB3信號傳導通路而引起的。同時進行的體外試驗顯示，當阻斷c-Met信號后，易瑞沙可以恢復療效。因此c-Met抑制劑與EGFR抑制劑的聯合用藥，能夠延緩EGFR-TKIs獲得性耐藥的產生，延長其臨床使用壽命，其具有重要的臨床意義。如前所述，阻斷HGF-c-Met的信號轉導可作為抗腫瘤治療的策略之一。選擇性阻斷該通路不僅能夠抑制腫瘤生長，還能夠抑制腫瘤的轉移。目前主要通過3種策略進行針對HGF-c-Met信號通路的靶向c-Met抑制劑研究HGF與c-Met的生物拮抗劑、抑制PTK催化活性的小分子抑制劑以及針對HGF與c-Met的特異性抗體。其中大部分處于臨床前研究階段，少數進入臨床研究階段。例如 ，Amgen公司研發的注射化人源單抗Rilotumumab已處于臨床二期階段，其適應癥包括非小細胞肺癌、大腸癌、前列腺癌、消化道癌等。Exelixis公司研發的Foretinib和Cabozantinib小分子抑制劑分別處于臨床二期和三期階段，Exelixis公司已經向FDA提交了 Cabozantinib的NDA申請。由于c-Met抑制劑類，尤其是小分子抑制劑類抗腫瘤藥物多處于臨床研究，尚未進入市場，而抗體藥物往往比較昂貴，給該類藥物的研發提供了廣闊的空間。因此，c-Met激酶是一個富有前景的抗腫瘤藥物研究的靶標。
技術實現思路
結構式(I)的化合物或其立體異構體，藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥權利要求1.結構式(I)的化合物或其立體異構體，藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥2.如權利要求I所述的化合物或其立體異構體，及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，R1和R2獨立選自氫、C1-C10烷基、取代的C1-Cltl烷基、C4-C8環烷基、取代的C4-C8環烷基； X選自0，N;Y選自 NH，NCH3, O, S ； A選自N; B選自0，S ; R3選自氫； R4和R5獨立選自氫、C1-C10烷基、取代的C1-Cltl烷基； R6和R7獨立選自氧、齒素、氣基、輕基、竣基、酷基； m 為 0-1 ； G選自:3.如權利要求2所述的化合物或其立體異構體，及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，R1和R2獨立選自氫、C1-C10烷基、取代的C1-Cltl烷基、C4-C8環烷基、取代的C4-C8環烷基； X選自0，N;Y 選自 NH，NCH3, O，S ； A選自N; B選自O ; R3選自氫； R4和R5獨立選自氫； R6和R7獨立選自鹵素； m為I ; G選自4.如權利要求I中所述的結構式(I)的化合物或其立體異構體，藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，所述化合物選自下述化合物中 N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環丙基-1，I-二甲酰胺(I-I) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環丙基-1，I-二甲酰胺(1-2) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環丙基-1，I-二甲酰胺(1-3) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環丙基-I，I-二甲酰胺(1-4) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環丙基-1，I-二甲酰胺(1-5) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環丙基-I，I-二甲酰胺(1-6) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環丙基-1，I-二甲酰胺(1-7) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環丙本文檔來自技高網...

【技術保護點】
結構式(I)的化合物或其立體異構體，藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥：其中，R1和R2獨立選自氫、鹵素、氨基、烷基、取代烷基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基；X選自O，N；Y選自NH，NCH3，O，S；A選自N，C；B選自O，S，NR8；R3選自氫、鹵素；R4和R5獨立選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基；R6和R7獨立選自氫、鹵素、氨基、羥基、羧基、酯基、NO2、OR8、NR8R9、烷基、取代烷基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基；m為0？4；G選自以下基團：R8和R9獨立選自氫、氨基、羥基、烷基、取代烷基、環烷基、取代的環烷基、雜環基、取代的雜環基。FSA00000817072300011.tif,FSA00000817072300012.tif

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：黃文龍，錢海，黃丹丹，鄧欣，楊寶衛，邱波，
申請(專利權)人：中國藥科大學，
類型：發明
國別省市：