雷諾嗪的模擬移動床拆分方法技術

本發明專利技術公開了一種四區模擬移動床拆分手性化合物雷諾嗪的方法。本發明專利技術的特征是：采用模擬移動床色譜系統，填料為纖維素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，以甲醇為流動相。從雷諾嗪的外消旋體中拆分出高純度的R-雷諾嗪和S-雷諾嗪。模擬移動床色譜系統是連續化生產，自動化程度高，生產效率高。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術設計一種手性藥物的拆分技術，特別是雷諾嗪的模擬移動床色譜分離方法。
技術介紹
雷諾嗪即β_氨基醇，化學名為為(±)-Ν_(2，6-二甲基苯基)-4--I-哌嗪乙酰胺,英文化學名為(±)-N-(2, 6-dimethylphenyI) -4- -l-piperazineacetamide,其分子結構式為 Cil· 雷諾嗪為美國CV Therapeutics公司開發的一種治療心絞痛型冠心病的新型藥物,被稱為pFOX (部分脂肪酸氧化)抑制劑，對心率和血壓無影響，能有效緩解心絞痛，且不改變藥物的其他動力學參數，可提高心絞痛患者的生活質量。該藥于2006年I月由美國食品藥品管理局(FDA)批準。目前我國已有公司申請了合成雷諾嗪的專利，但其合成產物是外消旋體，市場上銷售的也是外消旋體，有文獻報道了用手性柱拆分分析了雷諾嗪外消旋體，但尚未見拆分制備雷諾嗪外消旋體的文獻報道。本專利采用模擬移動床系統實現了對雷諾嗪外消旋體的連續拆分制備，填補了國內空白，為進一步研究雷諾嗪的要用機理奠定了基礎，增加了用藥安全。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種雷諾嗪對映體的模擬移動床拆分的方法。本專利技術為實現上述專利技術目的采用的技術方案如下一種雷諾嗪對映體的模擬移動床的拆分方法，其特征在于用纖維素-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)為固定相，用甲醇為流動相，用模擬移動床系統從雷諾嗪外消旋物中拆分出高純度的R-雷諾嗪和S-雷諾嗪，包括一下步驟 (1)、將雷諾嗪外消旋體溶于甲醇中，濃度為(Tl00g/ml； (2)、用模擬移動床拆分雷諾嗪外消旋體； (3)、濃縮、重結晶得到高純度的兩種雷諾嗪對映體。本專利技術具有以下技術效果本專利技術采用模擬移動床系統，從雷諾嗪的外消旋體中拆分出具有光學純度的雷諾嗪對映體，工藝簡單，生產連續自動化，產品質量穩定，溶劑采用甲醇，可回收利用，無污染，實現清潔生產。具體實施例方式 1、設備及條件選擇 采用模擬移動床色譜系統，該系統包括洗脫泵、進樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和PLC系統控制器及計算機組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統，雷諾嗪的兩個對映體分別從提余液和提取液兩個出口中流出，每隔一定的時間樣品液和洗脫液入口，提取液和提余液出口沿流動相流動的方向切換至下一支色譜柱； 2、色譜柱填料及流動相(溶劑)選擇 填料纖維素-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆型手性固定相，采用公知的方法(Okamoto Y , Kawashima M , Hatada K J . Chromatogr . 1986，363:173 186)制備，填料粒度為f 150um，微粒越小，粒徑分布越窄，越有利于分離；但粒徑越小系統壓力越大，最適宜的粒徑范圍是2(T40um。纖維素-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)結構式為權利要求1.一種雷諾嗪對映體的模擬移動床色譜拆分方法，其特征在于采用模擬移動床色譜(簡稱SMBC)分離系統，系統中的洗脫泵流量O 1000ml/min，壓力O lOMpa，進樣泵流量O 50ml/min,壓力O IOMpa,萃取泵流量O 100ml/min,壓力O IOMpa,工作溫度O 50°C，色譜柱填料為纖維素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，填料粒度10 30um，流動相為甲醇，該方法的分離步驟如下 A、雷諾嗪外消旋體用甲醇溶解，濃度為O 100g/ml，由進樣泵進入色譜系統，色譜系統由4 24根制備柱組成，分成四個區，每區有I 6支柱子，其中一區位于洗脫液入口與提取液出口之間，在此區實現R-雷諾嗪的解吸；二區位于提取液出口與進樣口之間，在此區使R-雷諾嗪反復吸附、解吸、濃縮；三區位于進樣口與提余液出口之間在此區得到S-雷諾嗪；四區位于提余液出口與洗脫液入口之間，一方面三區的洗脫液進入到該區可循環利用，另一方面將三區與一區隔開防止提余液中的S-雷諾嗪進入到一區； B、得到兩個對映體產品，經過濃縮重結晶，得到純度為98%以上的合格產品。2.根據權利要求I所述的雷諾嗪的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于所說的流動相為甲醇。3.根據權利要求I所述的雷諾嗪的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于進入模擬移動床系統的濃度為O 100g/ml,進樣流速為O 50ml/min,洗脫液流速為O 1000ml/min,萃取液流速為O 100ml/min,殘留液流速為O 100ml/min。4.根據權利要求I所述的雷諾嗪的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于所述的定期切換電磁閥的時間為3 20min。5.根據權利要求I所述的雷諾嗪的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于所述的模擬移動床色譜系統的操作溫度為O 50°C。6.根據權利要求I所述的雷諾嗪的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于所述的模擬移動床色譜系統的最適宜的操作溫度為25 30°C。全文摘要本專利技術公開了一種四區模擬移動床拆分手性化合物雷諾嗪的方法。本專利技術的特征是采用模擬移動床色譜系統，填料為纖維素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，以甲醇為流動相。從雷諾嗪的外消旋體中拆分出高純度的R-雷諾嗪和S-雷諾嗪。模擬移動床色譜系統是連續化生產，自動化程度高，生產效率高。文檔編號B01D15/10GK102952100SQ20111025340公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月31日 優先權日2011年8月31日專利技術者李枝玲, 王亞輝, 李勝迎, 金新亮, 王冰冰, 居延娟, 羅軍俠 申請人:江蘇漢邦科技有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種雷諾嗪對映體的模擬移動床色譜拆分方法，其特征在于：采用模擬移動床色譜（簡稱SMBC）分離系統，系統中的洗脫泵流量0～1000ml/min，壓力0～10Mpa，進樣泵流量0～50ml/min，壓力0～10Mpa，萃取泵流量0～100ml/min，壓力0～10Mpa，工作溫度0～50℃，色譜柱填料為纖維素?三(3，5?二甲基苯基氨基甲酸酯)，填料粒度10～30um，流動相為甲醇，該方法的分離步驟如下：A、雷諾嗪外消旋體用甲醇溶解，濃度為0～100g/ml，由進樣泵進入色譜系統，色譜系統由4～24根制備柱組成，分成四個區，每區有1～6支柱子，其中一區位于洗脫液入口與提取液出口之間，在此區實現R?雷諾嗪的解吸；二區位于提取液出口與進樣口之間，在此區使R?雷諾嗪反復吸附、解吸、濃縮；三區位于進樣口與提余液出口之間在此區得到S?雷諾嗪；四區位于提余液出口與洗脫液入口之間，一方面三區的洗脫液進入到該區可循環利用，另一方面將三區與一區隔開防止提余液中的S?雷諾嗪進入到一區；B、得到兩個對映體產品，經過濃縮重結晶，得到純度為98%以上的合格產品。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：李枝玲，王亞輝，李勝迎，金新亮，王冰冰，居延娟，羅軍俠，
申請(專利權)人：江蘇漢邦科技有限公司，
類型：發明
國別省市：