酰胺衍生物、其制備方法、藥物組合物和應用技術

本發明專利技術公開了一種如式(I)所示的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。本發明專利技術還公開了其制備方法，以及含其的藥物組合物，及其用途。本發明專利技術的酰胺衍生物是11-β羥基類固醇脫氫酶I型(11βHSD1)的抑制劑，其可以用于治療與11βHSD1的表達或活性有關的多種疾病。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術具體的涉及一種酰胺衍生物、其制備方法、藥物組合物和應用。
技術介紹
糖皮質激素在糖、蛋白質、脂肪、水鹽代謝及應激反應中發揮著重要作用。糖皮質激素過多或者缺乏都會給機體帶來異常。糖皮質激素可以誘導胰島素抵抗，而胰島素抵抗是2型糖尿病發病的中心環節。局部組織器官中糖皮質激素的水平與11 P -羥基類固醇脫氫酶(IIP HSD)的活性及2種亞型的比例有關。其中I型IlP-羥基類固醇脫氫酶(Il^HSDl)活性的變化與胰島素抵抗(IR)、2型糖尿病等的發展有密切聯系。在肝臟，11 ^ HSDl為專一的還原酶，它能夠增強糖皮質激素的活性，而糖皮質激 素有激活肝細胞中糖異生的關鍵酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)及葡萄糖-6-磷酸酶的作用，使糖異生加快；它還可以通過下調細胞內受體蛋白的表達，直接抑制胰島G細胞的分泌功能，從而引起胰島素抵抗和損害胰島B細胞功能。對糖尿病患者使用皮質類固醇激素后可以加重患者的高血糖，約20%的Cushing綜合征的患者合并糖耐量異常或糖尿病，其病理生理是過量的糖皮質激素可引起高胰島素血癥、糖耐量異常、高血壓、腹型肥胖，最后可發展成糖尿病。在肥胖人群的脂肪組織如皮下脂肪組織和內臟脂肪組織中，發現11 ^ HSDlmRNA的水平升高，可能是代謝綜合征發病機制中的重要因素。使用11 ^ HSDl抑制劑可下調不同組織中糖皮質激素的濃度，在不影響循環中的糖皮質激素水平的情況下，實現對糖尿病、肥胖、代謝綜合征等代謝疾病的治療。11 ^ HSDl還存在于腦組織，它在神經元發育、代謝、神經遞質的分泌及結構方面有重要的調節作用。大腦中糖皮質激素通過負反饋調節它們的分泌而作用于學習、記憶和恐懼行為等方面，給予11 PHSDl抑制劑，對糖皮質激素過多引起的認知功能障礙有所恢復。本專利技術人經過大量艱苦的實驗研究，發現了一類對11PHSD1有抑制作用的新的酰胺衍生物，完成了本專利技術。本專利技術人在完成專利技術的過程中曾檢到國際專利申請W09926615，其作為現有技術公開了與本專利技術具有類似結構的化合物(例如Example 13所披露的化合物)，但由于該文獻中的化合物所針對靶點為與細胞粘附相關的VLA-4及a 7，均涉及炎癥、免疫等領域，與本專利技術化合物的靶點和用途完全不同，因此本專利技術不包括被國際專利申請W09926615所公開的并且落入式(I)所示通式范圍的化合物。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供了一種與現有技術完全不同的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其制備方法，藥物組合物以及其應用。本專利技術的酰胺衍生物是11-0羥基類固醇脫氫酶I型(11PHSD1)的抑制劑，其可以用于治療與11PHSD1的表達或活性有關的多種疾病。因此，本專利技術涉及一種如式(I)所示的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；權利要求1.一種如式(I)所示的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；2.如權利要求I所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于當Ar為取代或未取代的C6 Cltl芳基時，所述C6 Cltl芳基為苯基或萘基；和/或，當Ar為取代或未取代的C3 C12雜芳基時，所述的C3 C12雜芳基為噻吩基、吡啶基、喹啉基或異喹啉 基。3.如權利要求2所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于當Ar為取代或未取代的C6 Cltl芳基時，所述C6 Cltl芳基為萘基時，所述的萘基為I-萘基； 和/或，當Ar為取代或未取代的C3 C12雜芳基，所述的C3 C12雜芳基為噻吩基時，所述的噻吩基為2-噻吩基； 和/或，當Ar為取代或未取代的C3 C12雜芳基，所述的C3 C12雜芳基為吡啶基時，所述的吡啶基為吡啶-3-基； 和/或，當Ar為取代或未取代的C3 C12雜芳基，所述的C3 C12雜芳基為喹啉基時，所述的喹啉基為8-喹啉基。和/或，當Ar為取代或未取代的C3 C12雜芳基，所述的C3 C12雜芳基為異喹啉基時，所述的異喹啉基為8-異喹啉基或5-異喹啉基。4.如權利要求I所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于所述的Ra和Rb及其相連的I位N原子和2位季碳原子共同構成5或6元飽和雜環，該雜環中的雜原子數為1、2或3個。5.如權利要求I所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于化合物(I)中的2位碳的絕對構型如下所示6.如權利要求I所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于當所述的R2為取代或未取代的直鏈或支鏈C1 C6烴基時，所述的直鏈或支鏈C1 C6烴基為甲基、乙基或稀丙基。7.如權利要求I所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于當所述的R4為取代或未取代的C3 C12環烴基時，所述的C3 C12環烴基為C5 Cltl環烴基；和/或，當所述的R4為取代或未取代的C3 C12雜環烴基時，所述的C3 C12雜環烴基為C5 Cltl雜環烴基；和/或，當所述的R4為取代或未取代的C5 C2tl橋環烴基時，所述的C5 C2tl橋環經基為C5 Cltl橋環經基。8.如權利要求7所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于當所述的R4為C5 Cltl環烴基時，所述的C5 Cltl環烴基為環己基； 和/或，當所述的R4為取代或未取代的C5 Cltl雜環烴基時，雜原子為O，所述的C5 C10雜環烴基為C8雜環烴基； 和/或，當所述的R4為取代或未取代的C5 Cltl橋環烴基時，所述的C5 Cltl橋環烴基為金剛燒~4~基、金剛燒~2~基或金剛燒-I-基。9.如權利要求I所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于當R1選自鹵素時，所述的鹵素為F、C1或Br ;和/或，當R1為取代的C1 C4烴基，所述的C1 C4烴基被-OR'鹵代烷基和鹵素中的一種或多種取代時，所述的-OR'為-0H，所述的鹵素或鹵代燒基中的鹵素為F、Cl>Br或I,所述的鹵代燒基為三氟甲基。10.如權利要求I所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于當R1為取代或未取代的C1 C4烴基時，其中的C1 C4烴基為甲基、丙基或叔丁基。11.如權利要求10所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于當R1為取代或未取代的C1 C4烴基，其中C1 C4烴基為丙基且其被-ORi和/或鹵素取代時，取代的丙基為I，I，I- 二氟-2-輕基-2-丙基。12.如權利要求10所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于當R1為未取代的C1 C4烴基，所述的未取代的C1 C4烴基為叔丁基時，所述的叔丁基為4-叔丁基。13.如權利要求I所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于當Ar為萘基，R1為-NR' R"時，-NR' R"在萘基的5位。14.如權利要求I所述的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于當R4為取代或未取代的C3 C12環烴基，所述的C3 C12環烴基為環己基時；或者R4為取代或未取代的C5 C2tl橋環烴基，所述的C5 C2tl橋環烴基為取代或未取代的金剛烷基時，所述的取代中，-OR'為在環己烷基上取代的4-0R'，在金剛烷基上取代的I本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種如式(I)所示的酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；其中，Ar為取代或未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12雜芳基，所述的取代為被1，2或3個取代基R1所取代；R1選自鹵素、?OR′、?OC(O)R′、?OC(O)NR′R″、?NR′R″、?NR′C(O)R″、?C(O)OR′、?C(O)NR′R″、?C(O)R′、?SR′、?S(O)R′、?S(O)NR′R″、?S(O)2NR′R″、取代或未取代的C1～C4烴基、氰基、硝基、C6～C10芳基、C3～C12雜芳基、C3～C6環烴基、C3～C8雜環烴基、C4～C10環烴基烷基、C4～C8雜環烴基烷基、C7～C14芳烷基或C5～C14雜芳烷基，所述的取代的C1～C4烴基的取代基為?OR′、C1～C3鹵代烷基和鹵素中的一種或多種；Ra和Rb及其相連的1位N原子和2位季碳原子共同構成4到8元飽和雜環；2位碳為非手性碳、R構型的手性碳或S構型的手性碳；R2為取代或未取代的直鏈或支鏈的C1～C6烴基、取代或未取代的直鏈、或支鏈的C1～C6氟代烴基；取代基選自?OR′、?OC(O)R′、?OC(O)NR′R″、?NR′R″或?NR′C(O)R″；R3為H、C1～C4烴基或C1～C4氟代烴基；R4為取代或未取代的C3～C12環烴基、取代或未取代的C3～C12雜環烴基，或取代或未取代的C5～C20橋環烴基，所述的取代為被氟、?OR′、 ?OC(O)R′、?OC(O)NR′R″、?NR′R″、?NR′C(O)R″、?C(O)OR′、?C(O)NR′R″、?C(O)R′、?SR′、?S(O)R′、?S(O)NR′R″、?S(O)2NR′R″、氰基、C1～C4烴基、C1～C4氟代烴基、C3～C6環烴基和C3～C8雜環烴基中的一種或多種取代；R′和R″獨立地為H、C1～C4烴基、C1～C4氟代烴基、C3～C6環烴基或C3～C8雜環烴基；并且，如上定義的式(I)所示的酰胺衍生物不包括具有以下化學結構的化合物：FSA00000755637200011.tif,FSA00000755637200021.tif...

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：夏廣新，余建鑫，沈競康，鄭常春，許振民，
申請(專利權)人：上海醫藥集團股份有限公司，
類型：發明
國別省市：