本文提供了治療糖尿病、肥胖癥及包括化學(xué)感應(yīng)受體配體的其它代謝疾病、障礙或癥狀的方法。本文還提供了本發(fā)明專利技術(shù)方法的化學(xué)感應(yīng)受體配體的組合物和其制劑。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】基于化學(xué)感應(yīng)受體配體的治療交叉引用 本申請(qǐng)要求美國(guó)申請(qǐng)系列No. 12/763,926(2010年4月20日申請(qǐng))的權(quán)益，并且與美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/170,657(2009年4月20日申請(qǐng))有關(guān)，本文以引證的方式結(jié)合其所有內(nèi)容。
技術(shù)介紹
雖然為了有效治療糖尿病、代謝綜合癥、肥胖癥和相關(guān)的代謝癥狀而進(jìn)行了長(zhǎng)期大量的努力，但世界上患有這些病癥的人的數(shù)量仍然快速增長(zhǎng)。這些病癥導(dǎo)致許多醫(yī)學(xué)并發(fā)癥、生活質(zhì)量降低、壽命縮短、工作能力喪失、醫(yī)療系統(tǒng)吃緊和醫(yī)療保險(xiǎn)提供者的負(fù)擔(dān)，這種負(fù)擔(dān)最終轉(zhuǎn)化為費(fèi)用提高。II型糖尿病治療在使用或研發(fā)過程中的目的設(shè)定為使血糖水平降低。它們包括GLP-I (胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide) -I)的模擬物，其是在調(diào)節(jié)胰島素、葡萄糖和饑餓中起到關(guān)鍵作用的激素。模擬物的例子是GLP-I受體激動(dòng)劑艾塞那肽(Exenatide) (Byetta)和GLP-1類似物利拉魯肽(Liraglutide)。其它藥物抑制DPP-IV,其是快速降解內(nèi)源性GLP-I的酶。艾塞那肽(Exenatide)是GLP-I受體激動(dòng)劑，其通過DPP-IV更緩慢地降解。利拉魯肽(GLP-1類似物)與結(jié)合白蛋白的脂肪酸分子連接，該脂肪酸分子減緩GLP-I釋放和其降解的速度(參見，例如，Nicolucci等人2008，“Incretin-basedtherapies: a new potential treatment approach to overcome clinical inertia intype 2 diabetes,，，Acta Biomedica 79 (3) : 184-91 和美國(guó)專利 US5, 424，286 “Exendin_3and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same”)。直到最近為止，肥胖癥治療包括兩個(gè)FDA批準(zhǔn)的藥物。奧利司他(Xenical)通過抑制胰脂肪酶來(lái)降低腸脂吸收。西布曲明(Meridia)(在歐洲和美國(guó)退出市場(chǎng))通過抑制神經(jīng)傳遞介質(zhì)去甲腎上腺素、血清素和多巴胺的失活來(lái)降低食欲。已經(jīng)報(bào)道了關(guān)于這些藥物的不合需要的副作用，包括對(duì)膽固醇水平的影響。已經(jīng)報(bào)道了關(guān)于這些藥物的不合需要的副作用，包括對(duì)膽固醇水平的影響。(參見，例如，“Prescription Medications for theTreatment of Obesity,” NIH Publication No. 07-4191，2007 年 12 月)。可以進(jìn)行外科治療，包括胃旁路手術(shù)和胃綁扎，但只在極個(gè)別情況下使用。這些方法是危險(xiǎn)的方法，而且對(duì)于具有更適度的體重減輕目標(biāo)的患者不是合適的方案。據(jù)報(bào)道，某些腸細(xì)胞、L細(xì)胞在對(duì)葡萄糖、脂肪和氨基酸刺激的響應(yīng)過程中可以產(chǎn)生GLP-1。這些及其它這種“腸內(nèi)分泌細(xì)胞”(enteroendocrine)還產(chǎn)生其它激素,這種其它激素參與葡萄糖和燃料代謝所相關(guān)的過程，包括胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin)(據(jù)報(bào)道，其可改善葡萄糖耐受不良和抑制食欲)，PYY (肽YY)(還觀察到其可抑制食欲)，CCK(縮膽囊肽)(據(jù)報(bào)道，其可刺激脂肪和蛋白的消化以及減少食物攝入)，GLP-2 (據(jù)報(bào)道，其可誘導(dǎo)腸管細(xì)胞增殖)和GIP(腸抑胃肽，還稱為依賴于葡糖的促胰島素肽)(其是從腸K細(xì)胞分泌的腸胰島素，已經(jīng)觀察到其可增加葡萄糖依賴性的胰島素分泌)。(參見，例如，Jang 等人 2007，^Gut-expressed gustducin and taste receptors regulatesecretion of glucagon-like peptide-1, ，， PNAS 104(38):15069-74 和 Parlevliet 等人 2007， “Oxyntomodulin ameliorates glucose intolerance in mice fed a high-fatdiet, ” Am J Physiol Endocrinol Metab 294(I):E142_7)。還報(bào)道說(shuō)，在腸管中，在L-細(xì)胞和K-細(xì)胞上存在味覺受體類要素(Hofei*等人1996， “Taste receptor-like cells in the rat gut identified by expression ofalpha-gustducin”Proc Natl Acad Sci USA 93:6631-6634)。例如，甜味受體是 T1R2和T1R3 GPCRs的雜二聚體，并且認(rèn)為它們與味蕾上發(fā)現(xiàn)的那些甜味受體相同。據(jù)報(bào)道，鮮味受體是 TlRl 和 T1R3 雜二聚體(Xu 等人 2004，“Different functional roles ofTlR subunits in the heteromeric taste receptors，，，Proc Natl Acad Sci USA 101:14258-14263 和 Sternini 等人 2008，“Enteroendocrine cells: a site of，taste’ ingastrointestinal chemosensing，，，Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15: 73-78)。通過腔的營(yíng)養(yǎng)素剌激味覺或味覺類受體可以導(dǎo)致L-細(xì)胞產(chǎn)物(例如，GLP-1, PYY，胃泌酸調(diào)節(jié)素和腸高血糖素)和K-細(xì)胞產(chǎn)物(例如GIP)的頂端分泌，并進(jìn)入到門靜脈中(Jang等人2007，PNAS 104(38): 15069-74)。GLP-I和GIP以葡萄糖依賴性方式提高胰島素從β_細(xì)胞中的釋放(被稱為腸胰島素影響的效果)。另外，GLP-I抑制胰高血糖素釋放和胃排空。GLP-1、胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin)和PYY 3-36被認(rèn)為是飽脹感信號(hào)(Strader·等人 2005，“Gastrointestinal hormones and food intake，，，Gastroenterology 128:175-191) o 脂肪酸的受體(例如，GPR40 和 / 或 GPR120) (Hirasawa 等人 2005，F(xiàn)ree fattyacids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120，Nat Med 11: 90-94)和膽汁酸的受體(例如，GpbarI/M-Bar/TGR5) (Maruyama 等人 2006，“Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor I (Gpbarl/M-Bar)in mice.” J Endocrinol 191: 197-205 和 Kawamata 等人 2003，“A G protein-coupledreceptor responsive to bile acids，，，J Biol Chem 278:本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A貝倫，MR布朗，CRG瓊斯，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：埃爾舍利克斯治療公司，
類型：
國(guó)別省市：
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