一種氫化制備阿戈美拉汀的生產方法技術

本發明專利技術提供了一種氫化制備阿戈美拉汀的工業生產新方法，它是在無水溶劑中，將式(II)與酰化試劑混合，加入縛酸劑，催化劑，攪拌下通入工業氫氣，在一定壓力下反應得到化合物(I)。本發明專利技術以(7-甲氧基-1-萘基)乙腈為原料，加入酰化劑和縛酸劑，催化氫化制備得到目標化合物N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺。本發明專利技術與現有技術相比，反應時間短，反應副產物少，反應收率高，后處理簡單、產品質量穩定、生產成本低，適合于大規模的工業化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于有機化學合成
，涉及一種原料藥的制備方法，尤其是一種新的適合工業化生產的阿戈美拉汀的制備方法。
技術介紹
阿戈美拉汀或N-乙酰胺具備有價值的藥理學性質，它既是首個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑。動物試驗與臨床研究表明該藥具有中樞神經系統活性，尤其具有抗抑郁、抗焦慮、調整睡眠節律及調節生物鐘等作用，同時其不良反應少，對性功能無不良影響，也未見撤藥反應。較早在專利EP0447285中報道的合成方法是以7_甲氧基_1_四氫萘酮為起始原料，經八步來制備阿戈美拉汀，其平均收率低于30%，且反應條件苛刻、生產成本高，不利于工業化生產。專利CN 101735091A報道的阿戈美拉汀的合成方法先合成中間體(7-甲氧基-I-萘基)乙腈，再合成2-(7-甲氧基-I-萘基)乙胺，最后酰化反應生成N-乙酰胺。反應物料仍較多，操作復雜，且開放條件下進行酰化反應，三廢污染較大，總體收率偏低。中國醫藥工業雜志2008，39 (3)中以四氫呋喃為溶劑，乙酸酐為酰化劑在高壓釜中一步法氫化制備阿戈美拉汀(化合物I)。該工藝在實際操作中，于反應開始階段就生成10% -15%的二聚物雜質，且此雜質的生成是不可逆的，嚴重影響產品質量和收率，增加了生產成本。專利CN 101643433A報道“一鍋煮”制備阿戈美拉汀的合成工藝，即在特種高壓氫化設備中，于Raney-Ni、70°C和30bar氫氣條件下緩慢加入乙酸酐和(7-甲氧基I-萘基)乙腈，還原反應得到阿戈美拉汀。文獻中提及采用此工藝可以將二聚物的形成最小化，但是精品收率也僅為89%，且使用到了需要連續進料的高壓氫化設備，在普通生產條件下難以達到。
技術實現思路
本專利技術的目的在于為解決現有技術中存在的缺點與不足，提供一種易操作、成本低、適合工業生產的阿戈美拉汀的制備新方法，特別適合大規模的工業化生產。為實現上述目的，本專利技術公開了如下的技術方案一種阿戈美拉汀的工業化制備方法，其特征在于在無水溶劑的條件下，將化合物(II)與酰化試劑混合，加入縛酸劑，攪拌下通入工業氫氣氣體，氫氣置換空氣3次，加壓氫化反應得到化合物(I)；權利要求1.，其特征在于在無水溶劑中，將式(II)與酰化試劑混合，加入縛酸劑，催化劑，攪拌下通入工業氫氣，在一定壓力下反應得到化合物(I)；其中所述的化合物(II)與酰化試劑的重量份數比為1:1-5;所述無水溶劑為四氫呋喃、甲苯或DMSO ；所述的酰化試劑為乙酸酐或乙酰氯；所述的催化劑為Raney-Ni ；所述的縛酸劑為三乙胺、吡啶、乙二胺、氨、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉。2.權利要求I所述的生產方法，其中化合物(II)與無水溶劑的重量份數比為I 1-10。3.權利要求I所述的生產方法，其中所述化合物(II)與酰化試劑的重量份數比為I 2。4.權利要求I所述的生產方法，其中所述化合物(II)與縛酸劑比例為I: 1-5。5.權利要求I所述的生產方法，其中所述的化合物(II)與催化劑比例為I: O. 1-0. 5。6.權利要求I所述的生產方法，其中所述的反應壓力為O.5-3MPa。7.權利要求I所述的生產方法，其中所述的反應時間為l_5h。8.權利要求I所述的生產方法，其中所述的反應溫度為20-100°C。全文摘要本專利技術提供了一種氫化制備阿戈美拉汀的工業生產新方法，它是在無水溶劑中，將式(II)與酰化試劑混合，加入縛酸劑，催化劑，攪拌下通入工業氫氣，在一定壓力下反應得到化合物(I)。本專利技術以(7-甲氧基-1-萘基)乙腈為原料，加入酰化劑和縛酸劑，催化氫化制備得到目標化合物N-乙酰胺。本專利技術與現有技術相比，反應時間短，反應副產物少，反應收率高，后處理簡單、產品質量穩定、生產成本低，適合于大規模的工業化生產。文檔編號C07C233/18GK102942501SQ20121053200公開日2013年2月27日 申請日期2012年12月10日 優先權日2012年12月10日專利技術者周學福, 王志國, 魏文濤 申請人:天津泰普藥品科技發展有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種氫化制備阿戈美拉汀的生產方法，其特征在于在無水溶劑中，將式(II)與酰化試劑混合，加入縛酸劑，催化劑，攪拌下通入工業氫氣，在一定壓力下反應得到化合物(I)；其中所述的化合物(II)與酰化試劑的重量份數比為1∶1?5；所述無水溶劑為四氫呋喃、甲苯或DMSO；所述的酰化試劑為乙酸酐或乙酰氯；所述的催化劑為Raney?Ni；所述的縛酸劑為三乙胺、吡啶、乙二胺、氨、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉。FSA00000820727900011.tif

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：周學福，王志國，魏文濤，
申請(專利權)人：天津泰普藥品科技發展有限公司，
類型：發明
國別省市：