本發(fā)明專利技術(shù)涉及合成式(F)的二茂鐵喹或式(Fm)的其代謝產(chǎn)物的方法：其包括還原胺化反應(yīng)，所述反應(yīng)包括：(i)式(1)的醛-氨基二茂鐵與下式(2)的7-氯喹啉-胺的縮合步驟，式(1)中R代表氫原子或甲基，然后是(ii)前述步驟所得縮合產(chǎn)物的還原步驟，(iii)然后是所述反應(yīng)混合物在氨或檸檬酸的水溶液的存在下的水解步驟。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】本專利技術(shù)涉及合成尤其可用于治療和/或預(yù)防瘧疾的二茂鐵喹的新方法。瘧疾是全球最主要的傳染性死亡因素之一，每年感染超過五百萬(wàn)人，其中每年死亡二百萬(wàn)人。瘧原蟲屬有四個(gè)種寄生蟲，由按蚊攜帶并傳播瘧疾。盛行于非洲的鐮狀瘧原蟲(Plasmodium falciparum)是其中毒力最強(qiáng)的寄生蟲,是該病致死的主因。在對(duì)抗鐮狀瘧原蟲的活性藥物成分中，氯喹是廣泛使用的4-氨基喹啉家族的抗瘧藥，但自上世紀(jì)六十年代起對(duì)其出現(xiàn)了耐藥性。接著出現(xiàn)了青蒿素，且證明其對(duì)于對(duì)氯喹耐藥的瘧原蟲有效。然而，自2006年起，WHO注意到了該寄生蟲對(duì)于這種分子的耐藥性風(fēng) 險(xiǎn)。同樣是在2006年，發(fā)現(xiàn)了一種新的分子二茂鐵喹(ferroquine，SSR97193)，其對(duì)于耐氯喹的鐮狀痕原蟲種顯示出了效果，其公開于Malaria Journal 2006，5:11和MalariaJournal 2007,6 :81 中。二茂鐵喹是鐵的有機(jī)金屬絡(luò)合物。具體地，其為4-氨基喹啉偶合至二茂鐵核的衍生物。二茂鐵喹，也稱為二茂鐵-氯喹或鐵氯喹，即7-氯-4-喹啉。其可為游離堿的形式，但也可為鹽、水合物或溶劑合物的形式(后兩者定義為二茂鐵喹分別與一個(gè)或多個(gè)水或溶劑分子的締合或組合)。有利地，二茂鐵喹以游離堿的形式使用。游離堿形式的式(F)的二茂鐵喹及其主要代謝產(chǎn)物(Fm)示于下面的反應(yīng)方案I中。二茂鐵喹公開于專利WO 96/35698以及科學(xué)文獻(xiàn)中，后者例如J. Med.Chem.，1997，40，3715-3718、Antimicrob. Agents Chemother.，1998，42，540-544、J. Org.Chem.，1999，589，59-65 和 J. Organometallic Chem.，2004，689，4678-4682。反應(yīng)方案I二茂鐵喹的已知的制備方法，部分地顯示于下面的反應(yīng)方案2中，包括首先從(二甲基氨基)甲基-二茂鐵制備1--2-甲酰基-二茂鐵，其產(chǎn)率約為85%，然后制備相應(yīng)的中間體肟，最后將該肟還原，得到可以以二鹽酸鹽形式分離的I-(氨基甲基)-2_-二茂鐵。1_(氨基甲基)-2_-二茂鐵二鹽酸鹽的合成產(chǎn)率相對(duì)于1_-2-甲酰基-二茂鐵為55-65%。反應(yīng)方案權(quán)利要求1.一種合成式(F)的二茂鐵喹或式(Fm)的其代謝產(chǎn)物的方法 其包括還原胺化反應(yīng)，在該反應(yīng)中 (i)將式(III)的醛-氨基二茂鐵，其中R代表氫原子或甲基，2.權(quán)利要求I的方法，其中所述化合物7-氯喹啉-4-胺和式(III)的醛-氨基二茂鐵為化學(xué)計(jì)量比例。3.權(quán)利要求I和2中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述還原胺化反應(yīng)在至少一種反應(yīng)溶劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑選自乙醇、異丙醇、甲苯、THF、二氯甲烷及其混合物。4.權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的方法，其特征在于7-氯喹啉-4-胺與式(III)的醛-氨基二茂鐵的縮合步驟在以下物質(zhì)的存在下進(jìn)行 -至少一種路易斯酸，或 -至少一種堿或布朗斯特酸。5.權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于7-氯喹啉-4-胺與式(III)的醛-氨基二茂鐵的縮合步驟在所述縮合步驟的反應(yīng)溶劑的共沸蒸餾下進(jìn)行，或在至少一種干燥劑的存在下進(jìn)行。6.權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述路易斯酸選自Ti(OiPr) 4、TiCl4, FeCl3> ZnCl2,A1C13、BF3> BF3. OEt2 和 BF3. S (Me) 2。7.權(quán)利要求6的方法，其特征在于所述路易斯酸為Ti(OiPr) 4。8.權(quán)利要求4至7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所用路易斯酸為化學(xué)計(jì)量的量或過量。9.權(quán)利要求4至8中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所用路易斯酸的量為I至2當(dāng)量。10.權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述縮合步驟在至少一種布朗斯特酸或布朗斯特堿的存在下進(jìn)行，所述布朗斯特酸或布朗斯特堿選自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、H2SO4, H3PO4, HNQ3、哌啶和脯氨酸。11.權(quán)利要求10的方法，其特征在于所述縮合步驟在對(duì)甲苯磺酸或哌啶的存在下進(jìn)行。12.權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述干燥劑選自氧化鋁、分子篩3A18304和Na2SO4O13.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述還原步驟在至少一種氫供體的存在下進(jìn)行，所述氫供體選自催化劑存在下的氫氣，以及金屬氫化物。14.權(quán)利要求13的方法，其特征在于所述金屬氫化物選自鈉、鉀、鋰或鋅的硼氫化物，其偶合或不偶合至至少一種選自LiCl、CaCl2、MgCl2、ZnCl2和NEt3的添加劑。15.權(quán)利要求13和14中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述鈉、鉀、鋰或鋅的硼氫化物選自NaBH(OAc) 3、NaBH3CN, NaBH4, KBH4, LiBH4 和 Zn (BH4) 2，其偶合或不偶合至所述添加劑。16.權(quán)利要求15的方法，其特征在于所述還原反應(yīng)在NaBH4、KBH4和LiBH4的存在下進(jìn)行，這些物質(zhì)偶合或不偶合至所述添加劑。17.權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述縮合步驟在對(duì)甲苯磺酸的存在下、在所述反應(yīng)溶劑的共沸蒸餾下進(jìn)行。18.權(quán)利要求17的方法，其特征在于所述縮合步驟在甲苯的存在下進(jìn)行。19.權(quán)利要求17和18中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述還原步驟在NaBH4的存在下進(jìn)行。20.權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述縮合步驟在四異丙酸鈦和作為反應(yīng)溶劑的異丙醇的存在下進(jìn)行。21.權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述縮合步驟在I當(dāng)量的Ti(OiPr)4于作為反應(yīng)溶劑的乙醇和/或異丙醇中的溶液的存在下進(jìn)行，且所述還原步驟在LiBH4和/或KBH4的存在下進(jìn)行。22.權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述水解步驟在檸檬酸水溶液的存在下進(jìn)行。全文摘要本專利技術(shù)涉及合成式(F)的二茂鐵喹或式(Fm)的其代謝產(chǎn)物的方法其包括還原胺化反應(yīng)，所述反應(yīng)包括(i)式(1)的醛-氨基二茂鐵與下式(2)的7-氯喹啉-胺的縮合步驟，式(1)中R代表氫原子或甲基，然后是(ii)前述步驟所得縮合產(chǎn)物的還原步驟，(iii)然后是所述反應(yīng)混合物在氨或檸檬酸的水溶液的存在下的水解步驟。文檔編號(hào)C07F17/02GK102939297SQ201180028786 公開日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日專利技術(shù)者V.弗雷, J.馬蒂奧斯-卡羅, R.蒙迪雷, P.韋隆, S.維格尼 申請(qǐng)人:賽諾菲本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：V弗雷，J馬蒂奧斯卡羅，R蒙迪雷，P韋隆，S維格尼，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：賽諾菲，
類型：
國(guó)別省市：
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