本發明專利技術提供了一種7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，包括以下步驟：（a）使頭孢噻吩酸在有機溶劑中，在-100~-60℃的溫度下與甲醇鈉和鹵代化試劑發生7-位甲氧取代反應，所得7-位甲氧取代產物經水解得到7-α-甲氧基頭孢噻吩酸；（b）使7-α-甲氧基頭孢噻吩酸在水溶液中，轉成鈉鹽或銨鹽；（c）使得上述鈉鹽或銨鹽在水溶液中與去乙?；袒冈?0-40℃下進行酶解反應，得到3-位去乙?；a物；（d）使上述3-位去乙?；a物在水溶液中與N,N-二芐基二胺二醋酸鹽發生反應，得到7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽。本發明專利技術的該方法反應條件更溫和，操作簡便，且環境友好，適合于工業化生產。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥
，更特別涉及一種頭孢西丁酸的關鍵中間體7-α -甲氧基_3_去乙酸基頭抱噻吩節星鹽的合成方法
技術介紹
頭孢西丁酸是合成頭孢西丁鈉的原料，頭孢西丁鈉屬于第二代廣譜頭孢抗生素，特點為對革蘭陰性菌有較強的抗菌作用，具有高度抗β內酰胺酶性質。早期有許多文獻報到頭孢西丁酸的合成，其中，最早的方法中使用甲醇鋰對7-位甲氧基進行取代，但是甲醇鋰價格昂貴，制備較為困難。關于反應生成的7-α -甲氧基頭孢噻吩，現有方法大都是以環己胺鹽的形成在溶劑中析出，繼而在低溫條件下，由氫氧化鈉水解脫去3-位乙酰基形成目 標物。該方法的缺點是要加入環己胺在無水條件下與7-α -甲氧基頭孢噻吩形成環己胺復鹽，繼而分離干燥，再溶解在水解中，形成鈉鹽，然后在低溫條件下水解去乙酰。該方法是用強堿反應，副產物多，收率低。
技術實現思路
為克服現有技術中的上述問題，本專利技術提供了一種7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，該方法反應條件溫和，環境友好。本專利技術采用的技術方案是一種7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，包括以下步驟Ca)使頭孢噻吩酸在有機溶劑中，在-10(T-6(TC的溫度下與甲醇鈉和鹵代化試劑發生7-位甲氧取代反應，得到頭孢噻吩酸的7-位甲氧取代產物，所述7-位甲氧取代產物經水解得到7-α -甲氧基頭孢噻吩酸；(b)使7- α -甲氧基頭孢噻吩酸在水溶液中，轉成鈉鹽或銨鹽；(C)使得所述鈉鹽或銨鹽在水溶液中與去乙?；袒冈?0-40°C下進行酶解反應，得到3-位去乙酰化產物7-α -甲氧基_3_去乙?；^孢噻吩酸；(d)使3-位去乙酰化產物7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩酸在水溶液中與N，N- 二芐基二胺二醋酸鹽發生反應，得到7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽。優選地，在步驟(a)中，鹵代化試劑為次氯酸叔丁酯或N-氯代丁二酰亞胺。優選地，在步驟(a)中，有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基乙酰胺中的一種或多種，但不局限于此。更優選地，在步驟(a)中，7-位甲氧取代反應在-95'80°C的溫度下進行。更優選地，在步驟(b)中，使7- α -甲氧基頭孢噻吩酸轉成鹽所使用的的試劑選自碳酸氫鈉或碳酸鈉或氨水。即，當使用碳酸氫鈉或碳酸鈉作為轉鹽試劑時，7-α -甲氧基頭孢噻吩酸在水溶液中轉成鈉鹽；當使用氨水作為轉鹽試劑時，7-α -甲氧基頭孢噻吩酸在水溶液中轉成氨鹽。優選地，在步驟(C)中，酶解反應的溫度為2(T25°C。優選地，在步驟(c)中，酶解反應在pH值為5 10的水溶液中進行。更優選地，上述酶解反應在pH值為5. 5^7. 5的水溶液中進行。與現有技術相比，本專利技術具有下列優點本專利技術所公開的7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法為在低溫條件件下，用甲醇鈉代替傳統方法中所使用的甲醇鋰，同時使用鹵代試劑作為親核取代試劑助劑。在該方法中，所形成的7-α -甲氧基頭孢噻吩不經形成環己胺鹽而是直接以銨鹽或鈉鹽形成轉入水中，不經分離，直接進行下一步反應，避免了分離干燥過程，節省了大量結晶溶劑以及脫水干燥步驟。且在該方法中，在常溫條件下，由去乙酰固化酶進行去乙酰化反應，反應結束，加入芐星鹽得到7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽，利用酶解代替傳統方法的強堿低溫反應，可以降低強堿引起的副反應，反應條件更溫和，減少了污水的量，且所用的酶可以循環使用。因而該方法具有明顯的經濟效益和環境效益，有利于實現工業化生產。具體實施例方式以下結合具體實施例對本專利技術作進一步詳細說明。 實施例I 向500ml干燥的三口瓶中加入30g頭孢噻吩酸，加入150ml 二氯甲烷和20ml DMF，充分攪拌溶解，降溫至-90°C '95°C，滴加17g甲醇鈉甲醇溶液，再加入IOg次氯酸叔丁酯，保持反應溫度不超過_85°C，反應I小時，反應結束；向上述反應結束后的溶液中，滴加20ml80%醋酸溶液，加IOOml水，升溫至0°C左右，再加鹽酸調節pH至1.^2. 1，靜置分層，再用IOOml 二氯甲烷萃取水層，合并有機層，用10%氯化鈉150ml洗滌有機層，分層；向有機層加入IOOml純化水，控制溫度5°C 10°C，滴加濃氨水，調節pH值到7. I . 5，充分攪拌，分層，再用水洗一次有機層，合并水相；向上述合并后的水相溶液中，加入4g去乙酰固化酶，控制溫度20°C 25°C，持續控制pH值在6. 8^7. 2范圍內，進行酶解反應，當pH值穩定在7. Cl. 6不變時，酶解反應結束；向上述酶解反應結束后所得的溶液中，加入Hg N, N-二芐基乙二胺二醋酸鹽，控制反應溫度在20°C ^250C，充分攪拌反應，析晶，再降溫至(TC飛。C，養晶I. 5小時，過濾，水洗，乙酸乙酯洗滌，干燥得到24g的7- α -甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽。實施例2 在500ml干燥的三口瓶中加入30g頭孢噻吩酸，加入150ml 二氯甲烷、20ml四氫呋喃、20ml甲醇，充分攪拌溶解，降溫至_90°C '95°C，滴加17g甲醇鈉甲醇溶液，再加入15gN-氯代丁二酰亞胺，保持反應溫度不超過_85°C，反應2小時，反應結束；向上述反應結束后的溶液中滴加20ml 80%醋酸溶液，加IOOml /K,升溫至(TC左右，再用10%鹽酸溶液調節pH至I.擴2. 1，靜置分層，用IOOml水洗有機相，合并有機層；并向該有機層中加入IOOml純化水，控制溫度5°C 10°C，加入碳酸氫鈉調節pH值到7. 2 . 5，充分攪拌后分層；向分層后得到的水層中加入3g去乙酰固化酶，用10%氨水控制pH在6. 6^7. 2，控制酶解溫度在20°C 25°C，pH值穩定在7. Γ7. 6時，酶解反應結束；向上述酶解反應結束后所得的溶液中，加入14g N, N-二芐基乙二胺二醋酸鹽，控制反應溫度在20°C 25°C，充分攪拌反應，析晶，再降溫至0°C飛。C，養晶I. 5小時，過濾，水洗，乙酸乙酯洗滌，干燥得到23g的7-α -甲氧基_3_去乙酸基頭抱喔吩節星鹽。以上對本專利技術的特定實施例進行了說明，但本專利技術的保護內容不僅僅限定于以上實施例，在本專利技術的所屬
中，只要掌握通常知識，就可以在其技術要旨范圍內進行多種多樣的 變更。權利要求1.一種7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，其特征在于包括以下步驟 (a)使頭孢噻吩酸在有機溶劑中，在-10(T-6(TC的溫度下與甲醇鈉和鹵代化試劑發生7_位甲氧取代反應，得到頭孢噻吩酸的7-位甲氧取代產物，所述7-位甲氧取代產物經水解得到7- α -甲氧基頭孢噻吩酸； (b)使7-α-甲氧基頭孢噻吩酸在水溶液中，轉成鈉鹽或銨鹽； (C)使得所述鈉鹽或銨鹽在水溶液中與去乙?；袒冈?0-40°C下進行酶解反應，得到3-位去乙?；a物7-α -甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩酸； Cd)使3-位去乙?；a物7-α -甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩酸在水溶液中與N，N- 二芐基二胺二醋酸鹽發生反應，得到7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽。2.根據權利要求I所述的，其特征在于在步驟(a)中，所述鹵代化試劑為次本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種7？α？甲氧基？3？去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，其特征在于包括以下步驟：？（a）使頭孢噻吩酸在有機溶劑中，在？100~？60℃的溫度下與甲醇鈉和鹵代化試劑發生7？位甲氧取代反應，得到頭孢噻吩酸的7？位甲氧取代產物，所述7？位甲氧取代產物經水解得到7？α？甲氧基頭孢噻吩酸；？（b）使7？α？甲氧基頭孢噻吩酸在水溶液中，轉成鈉鹽或銨鹽；？（c）使得所述鈉鹽或銨鹽在水溶液中與去乙酰化固化酶在10？40℃下進行酶解反應，得到3？位去乙酰化產物7？α？甲氧基？3？去乙?；^孢噻吩酸；？（d）使3？位去乙?；a物7？α？甲氧基？3？去乙?；^孢噻吩酸在水溶液中與N,？N？二芐基二胺二醋酸鹽發生反應，得到7？α？甲氧基？3？去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：周自金，楊虎星，龔仁巍，黃黎明，
申請(專利權)人：蘇州中聯化學制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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