本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種藥物組合物，其包含：(a)苯達莫司汀、(b)荷電環(huán)多糖和(c)帶有與所述環(huán)多糖相反的電荷的穩(wěn)定劑。這樣的組合物提供在反應(yīng)環(huán)境(例如血漿)中出乎意料地合乎需要的穩(wěn)定性以及出乎意料地合乎需要的抗癌活性。這樣因為組合物適于注射或輸液給需要以苯達莫司汀治療的患者。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及(a)苯達莫司汀、(b)荷電環(huán)多糖和(C)穩(wěn)定劑的組合物。
技術(shù)介紹
苯達莫司汀，4-(5_[雙(2-氯乙基)氨基]-I-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸，用于治療白血病和某些淋巴瘤。然而，該化合物在血漿中具有有限的化學穩(wěn)定性，從而需要高劑量或重復(fù)劑量以達到治療效果。因此，需要將表現(xiàn)出提高的穩(wěn)定性的該藥物的劑型。已經(jīng)嘗試通過將該分子與聚合材料復(fù)合來提高苯達莫司汀的穩(wěn)定性。然而，所述方法僅取得邊緣性的成功。因此，Pencheva et al ； HPLC study on the stability ofbendamustine hydrochloride immobilized onto polyphosphoesters ；J.Pharma.Biomed.Anal ； (2008)試圖通過將該化合物與聚磷酸酯化合來提高苯達莫司汀的穩(wěn)定性。然而，該文章的圖2表明，即使是最穩(wěn)定的復(fù)合物，在pH7在45分鐘后，其也以完全的對數(shù)點(90 % )降低。有些類似地，Evjen； Development of Improved Bendamustin-Liposomes；Masters Thesis ；University of Tromso (2007)開發(fā)了雙不對稱離心來將苯達莫司汀慘入脂質(zhì)體中。根據(jù)表18 (在79頁上)，這些劑型相對于游離苯達莫司汀僅提供微小的穩(wěn)定性增加(當分散在細胞培養(yǎng)基中時20分鐘半衰期相對于游離苯達莫司汀的14分鐘半衰期)。因此，需要苯達莫司汀的改善劑型，其將提供在含水溶液中、特別是血漿中提高的穩(wěn)定性。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)涉及一種組合物，其包含(a)苯達莫司汀、(b)荷電環(huán)多糖和(C)穩(wěn)定劑；優(yōu)選穩(wěn)定劑帶有與環(huán)多糖相反的電荷。這樣的組合物提供在反應(yīng)環(huán)境(例如血漿)中出乎意料地合乎需要的穩(wěn)定性以及出乎意料地合乎需要的抗癌活性。這樣的組合物適于注射或輸液給需要以苯達莫司汀治療的患者。具體實施例方式本專利技術(shù)涉及一種組合物，其包含(a)苯達莫司汀、(b)荷電環(huán)多糖和(C)帶有與所述環(huán)多糖相反的電荷的穩(wěn)定劑。優(yōu)選，活性成分與環(huán)多糖的重量比在約I : 12，500和約I : 25之間；更優(yōu)選在約I 5，000和約I : 50之間；甚至更優(yōu)選在約I : 2，500和約I : 75之間并且最優(yōu)選在約 I : 1,500 和 I : 100 之間。所述穩(wěn)定劑一般以與所述環(huán)多糖的重量比為在約5 I和約I : 1000之間、優(yōu)選在約2 I和約I : 200之間存在。環(huán)多糖可應(yīng)用于本專利技術(shù)實踐中的環(huán)多糖包括環(huán)糊精、cyclomannins (環(huán)甘露糖精)、cycloaltrins、cyclofructins (環(huán)果糖精)等。通常,優(yōu)選包含6至8個糖單元的環(huán)多糖。在所述優(yōu)選的環(huán)多糖中，可以應(yīng)用的是環(huán)糊精。環(huán)糊精是包含至少6個糖單元的環(huán)狀寡-1-4-a-D-葡萄吡喃糖。最廣為知曉的是含有六、七或八個糖單元的環(huán)糊精。含有六個糖單元的環(huán)糊精已知為α-環(huán)糊精，含有七個糖單元的環(huán)糊精已知為環(huán)糊精，而由八個糖單元組成的環(huán)糊精已知為Y-環(huán)糊精。特別優(yōu)選的環(huán)多糖是環(huán)糊精。所述應(yīng)用的環(huán)多糖以一或多個荷電基團進行修飾。這樣的荷電基團可以是陰離子的，在這樣的情況下所述穩(wěn)定劑是陽離子的；或者，這樣的荷電基團可以是陽離子的，在這樣的情況下所述穩(wěn)定劑是陰離子的。優(yōu)選的陰離子基團包括羧基、磺酰基和硫酸基；而優(yōu)選·的陽離子基團包括季銨基。本文中所用的術(shù)語“荷電環(huán)多糖”指的是具有一個或多個其羥基取代或替換為荷電部分的環(huán)多糖。此類部分本身可以是荷電基團(例如，諸如磺酰基)或者它可包含用一個或多個荷電部分取代的有機部分(例如，C1-C6烷基或C1-C6烷基醚部分)。優(yōu)選的取代環(huán)多糖包括但不限于磺丁基醚β -環(huán)糊精、用2-羥基-N，N, N-三甲基丙銨取代的β -環(huán)糊精、羧甲基化-β -環(huán)糊精、O-磷酸化-β -環(huán)糊精、琥珀酰基-(2-羥基)丙基-β -環(huán)糊精、磺丙基化_ β _環(huán)糊精、七(6-氨基-6-脫氧)β _環(huán)糊精、O-硫酸化-β -環(huán)糊精和6-單脫氧-6-單(3-羥基)丙氨基-b-環(huán)糊精；其中特別優(yōu)選磺丁基醚β -環(huán)糊精。陽離子穩(wěn)定劑在其中所述環(huán)多糖以陰離子基團修飾的那些實施方式中，所述穩(wěn)定劑選自陽離子劑或來自多陽離子化合物。可用的陽離子劑包括伯胺、仲胺、叔胺或季銨化合物，例如N-烷基-N，N- 二甲胺、N-烷基-N，N- 二乙胺、N-烷基-N-N- 二乙醇胺、N-烷基嗎啉、N-烷基哌啶、N-烷基吡咯烷、N-烷基-N，N，N-三甲銨、N，N- 二烷基-N，N- 二甲胺、N-烷基-N-芐基-NN-二甲銨、N-烷基-吡啶'偷、N-烷基-甲基吡啶輸、烷基氨基甲基吡啶.錯、烷氧羰基吡啶錆(carbalkoxypyridinium)、Ν-烷基喹啉鎮(zhèn)N-烷基異喹啉鑛、N，N-烷基甲基吡咯燒镎和I-烷基-2，3-二甲基咪唑德特別優(yōu)選的陽離子佐劑包括空間位阻叔胺，諸如N-烷基-N-N- 二異丙胺、N-烷基嗎啉、N-烷基哌啶和N-烷基吡咯烷；和季銨化合物，例如氯化十六烷基吡啶、十二烷基芐基二甲基氯化銨、氯化十二烷基吡啶、十六烷基三甲基氯化銨、十四烷基芐基二甲基氯化銨、十八烷基二甲基芐基氯化銨和溴化度米芬。也可以使用多陽離子化合物作為穩(wěn)定劑，例如寡胺或多胺、或聚乙二醇化的寡胺或多胺。優(yōu)選的多陽離子化合物包括寡胺，例如精胺、亞精胺、腐胺和尸胺；多胺例如聚乙烯亞胺、聚精胺、聚腐胺和聚尸胺；和上述所列組的聚乙二醇化寡胺和多胺。特別優(yōu)選的是ΡΙ2080、與PEG 8000連接的聚乙烯亞胺2000。一類優(yōu)選的陽離子穩(wěn)定劑是包含約5至約50個、更優(yōu)選約6至約20個氨基酸的多肽；其中至少約50%的所述氨基酸包含正電。最優(yōu)選地，此類帶正電的氨基酸是精氨酸。該類多肽的特別優(yōu)選的成員包括富含精氨酸的肽，其包含至少一個四精氨酸區(qū)段序列。該類肽的另一個特別優(yōu)選的成員是已經(jīng)用嗜熱菌蛋白酶消化的魚精蛋白(下文稱為低分子量魚精蛋白或“LMWP”)。也可使用疏水修飾的寡胺或多胺。此類型的優(yōu)選穩(wěn)定劑包括乙酰精胺、乙酰聚精胺、乙酰聚乙烯亞胺、丁酰精胺、丁酰聚精胺、丁酰聚乙烯亞胺、月桂酰精胺、月桂酰聚精胺、月桂酰聚乙烯亞胺、硬脂酰精胺、硬脂酰聚精胺和硬脂酰聚乙烯亞胺。此外，也可使用陽離子多糖和合成多陽離子聚合物。所述陽離子多糖的實例是殼聚糖、脫乙酰殼聚糖、季銨化纖維素、季銨化直鏈淀粉、季銨化支鏈淀粉、季銨化的部分水解纖維素、季銨化的部分水解直鏈淀粉和季銨化的部分水解支鏈淀粉。所述合成多陽離子聚合物的實例是聚季銨鹽2 (季銨化的聚[雙(2-氯乙基]醚-alt-l，3-雙[3-二乙基氨基)丙基]-脲)；聚季銨鹽11 (季銨化的聚(I-乙烯吡咯烷酮-共-甲基丙烯酸二甲基氨合乙基酯))；聚季銨鹽16和44(乙烯吡咯烷酮和季銨化乙烯基咪唑的共聚物)；以及聚季銨鹽46 (乙烯基己內(nèi)酰胺、乙烯吡咯烷酮和季銨化乙烯基咪唑的共聚物)。陰離子穩(wěn)定劑 在其中所述環(huán)多糖以陽離子基團修飾的那些實施方式中，所述穩(wěn)定劑選自陰離子劑或來自多陰離子聚合物。優(yōu)選地，此類陰離子劑選自包含羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基或膦酰基的化合物。可使用的一類陰離子劑是陰離子表面活性劑，例如3-[(3_氯氨丙基)二甲基氨合]本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種組合物，其包含：(a)苯達莫司汀；(b)荷電環(huán)多糖；和(c)帶有與所述環(huán)多糖相反的電荷的穩(wěn)定劑。
【技術(shù)特征摘要】
2009.02.25 US 61/208,541;2009.07.01 US 61/269,9441.一種組合物，其包含 (a)苯達莫司汀； (b)荷電環(huán)多糖；和 (C)帶有與所述環(huán)多糖相反的電荷的穩(wěn)定劑。2.權(quán)利要求I的組合物，其中所述環(huán)多糖是環(huán)糊精。3.權(quán)利要求I的組合物，其中所述荷電環(huán)多糖具有荷電基團，其為陰離子基團。4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述陰離子基團選自硫酸基、磺酰基和羰基。5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述環(huán)多糖是磺丁基醚β-環(huán)糊精。6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述穩(wěn)定劑是包含約5至約50個氨基酸的多肽，其中所述氨基酸的至少約50%帶有正電荷。7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述穩(wěn)定劑是包含約6至約20個氨基酸的多肽，其中所述氨基酸的至少約50%帶有正電荷。8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述多肽包含至少一個四精氨酸的區(qū)段序列。9.權(quán)利要求5的組合物，其中所述穩(wěn)定劑是聚精胺。10.權(quán)利要求5的組合物，其中所述穩(wěn)定劑是低分子量...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：T·波佩克，K·帕特勒，V·艾拉霍夫，G·皮奇納斯基，
申請(專利權(quán))人：休普拉特克藥品有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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