作為TLR2激動劑用于治療感染、炎癥、呼吸疾病等的化合物(基于半胱氨酸的脂肽)和組合物制造技術

本發明專利技術提供一類新的化合物，即通常的脂肽如Pam3CSK4、包含此類化合物的免疫原性組合物和藥物組合物以及應用此類化合物治療或預防與Toll-樣受體2相關的疾病或障礙的方法。一方面，該化合物用作佐劑，用于增強疫苗的功效。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】作為TLR2激動劑用于治療感染、炎癥、呼吸疾病等的化合物(基于半胱氨酸的脂肽)和組合物相關申請的交叉參考根據35 U. S. C. § 119(e)，本申請要求2010年3月23日提交的美國臨時專利申請號61/316，551的優先權利益，將其公開內容整體弓I入本文作為參考并且用于所有目的。政府支持的聲明本專利技術是在由國防部授予的DTRA基金號HDTRA1-07-9-0001下部分地受政府支持完成的。在本專利技術中，政府享有某些權利。 專利
本專利技術涉及Toll-樣受體(TLRs)調節劑以及應用此類化合物的方法。
技術介紹
借助模式識別受體(PRRs)的幫助，通過先天免疫系統實現特定種類的病原體的早期檢測。被檢測的病原體包括病毒、細菌、原生動物和真菌，并且每一個都組成性地表達一系列被稱為病原相關的分子模式(PAMPs)的種類特異性的突變抗性分子。這些分子標記物可以由蛋白質、碳水化合物、脂類、核酸或其組合組成，并且可以位于內部或外部。PAMPs的實例包括細菌的碳水化合物(脂多糖或LPS、甘露糖)、核酸(細菌或病毒的DNA或RNA)、肽聚糖和脂磷壁酸(來自革蘭氏陽性菌)、N-甲酰基甲硫氨酸、脂蛋白和真菌葡聚糖。模式識別受體已經發展成利用三種PAMP特性。第一，組成型表達允許宿主檢測出在任何生命周期階段的病原體。第二，PAMPs是種類特異性的，這使宿主辨別出不同病原體從而確定其應答。第三，突變抗性使宿主識別任何特定株系的病原體。模式識別受體不僅僅涉及通過其PAMPs識別病原體。一旦結合，模式識別受體趨向于聚集，募集其它胞外和胞內的蛋白質到復合體內，并且引發最終影響轉錄的信號級聯。此外，模式識別受體涉及應答于病原體檢測的補體激活、聚沉、吞噬、炎癥和凋亡功能。模式識別受體(PRRs)可以被分為胞吞PRRs或信號PRRs。信號PRRs包括一大族的膜結合Toll-樣受體(TLRs)和胞質NOD-樣受體，而胞吞PRRs通過吞噬細胞促進對微生物的附著、吞食和破壞，但不傳遞胞內信號，在所有吞噬細胞上都發現了胞吞PRRs，并且其介導凋亡細胞的清除。此外，胞吞PRRs識別碳水化合物，并且包括巨噬細胞的甘露糖受體、在所有吞噬細胞上存在的葡聚糖受體和識別帶電的配體的清道夫受體。專利技術概述本文提供了化合物及其藥物組合物，其是Toll-樣受體2 (TLR2)激動劑。在某些實施方案中，此類TLR2激動劑是免疫增強劑，其結合含鋁佐劑，僅以實例的方式例如氫氧化招、氧基氫氧化招(aluminum oxyhydroxide)和輕基磷酸招。因此，本文還提供了免疫原性組合物，其包含抗原和本文提供的與含鋁佐劑結合的TLR2激動劑。當此類免疫原性組合物施用于需要的個體時，此類TLR2激動劑增強對免疫原性組合物的免疫應答。一方面，本文提供了具有式(I)結構的此類化合物及其可藥用鹽、可藥用溶劑化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護的衍生物、單個的異構體和異構體混權利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽2.權利要求I的化合物，其中R1 是 H、-C (O) -C10-C18 燒基；R2 是 C10-C18 燒基；R3 是 C10-C18 燒基；L1 是-CH2O-、-CH2OC (O) -、-CH2NR7C (O)-或-C (O) NR7-；L2 是 _0_、_0C (O)-或-NR7C (O)-；R4 是-L3R5 或-L4R5 ；R5 是-N(R7) 2、-OR7、-P (O) (OR7) 2、-C (O) OR7、-NR7C (O) L3R8、-OL3R6、-C (O) NR7L3R8> C1-C6 烷基、C6芳基、Cltl芳基、C14芳基、包含I至3個選自O、S和N的雜原子的5至14元雜芳基、C3-C8環烷基或包含I至3個選自0、S和N的雜原子的5至6元雜環烷基，其中R5的芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基各自任選被I至3個獨立地選自-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7和-C(O)OR7的取代基取代； L3是C1-Cltl亞烷基，其中L3的C1-C6亞烷基任選被I至4個R6基團取代，或者L3的C1-C6亞烷基被相同碳原子上的2個C1-C6烷基取代，其與它們相連的碳原子一起形成C3-C8環烷基; L4 是-((CR7R7) p0) q (CR10R10) p-或-(CR11Rn) ((CR7R7) p0) q (CR10R10) p_，其中每個 R11 是 C1-C6烷基，其與它們相連的碳原子一起形成C3-C8環烷基；每個 R6 獨立地選自鹵素、C1-C6 烷基、-OR7、-N (R7) 2、-C (O) N (R7)2> -P (O) (0R7) 2、C6 芳基、C10芳基和C14芳基； 每個R7獨立地選自H和C1-C6烷基； R8選自-SR7、-C (O) OH和包含I至3個選自O和N的雜原子的5至6元雜環烷基； R9是苯基； 每個Rltl獨立地選自H和鹵素； 每個P獨立地選自1、2、3、4、5和6，并且 q 是 1、2、3 或 4。3.權利要求I或權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1是H。4.權利要求I或權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1是-C(O)-C15烷基。5.權利要求1-3中任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中L1 是-CH2OC (O)-并且 L2 是-OC (O) -、-O-、-NR7C (O)-或-OC (O) NR7-；或 L1 是-CH2O-并且 L2 是-OC (O) -、-O-、-NR7C (O)-或-OC (O) NR7-；或 L1 是-CH2NR7C (O)-并且 L2 是-OC (O) -、_0_、-NR7C (O)-或-OC (O) NR7-；或 L1 是-CH2OC (O) NR7-并且 L2 是-OC (O) -、_0_、NR7C (O)-或-OC (O) NR706.權利要求1-4中任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中L1 是-CH2OC (O)_ 并且 L2 是-OC (O)-； 或L1是-CH2O-并且L2是-O-； 或 L1 是-CH2O-并且 L2 是 _NHC (O)-；或 L1 是-CH2OC (O) NH-并且 L2 是-OC (O) NH-。7.權利要求1-5中任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中 R2是-C11烷基并且R3是-C11烷基； 或R2是-C16烷基并且R3是-C16烷基； 或R2是-C16烷基并且R3是-C11烷基； 或R2是-C12烷基并且R3是-C12烷基； 或R2是-C7烷基并且R3是-C7烷基； 或R2是-C9烷基并且R3是-C9烷基；或R2是-C8烷基并且R3是-C8烷基； 或R2是-C13烷基并且R3是-C13烷基； 或R2是-C12烷基并且R3是-C11烷基； 或R2是-C12烷基并且R3是-C12烷基； 或R2是-C1O烷基并且R3是-Cltl烷基； 或R2是-Q5烷基并且R3是-C15烷基。8.權利要求1-5中任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R2是-C11烷基并且R3是-C11燒基。9.權利要求1-7中任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R5是-NH2、-N(CH2CH3) 2、本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：T·YH·吳，鄒葉芬，T·Z·霍夫曼，J·潘，
申請(專利權)人：IRM責任有限公司，
類型：
國別省市：