本發明專利技術涉及哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶及其制備方法、以及包含該共晶的藥物組合物及其在治療產NDM-1“超級細菌”等耐藥菌的感染上的應用。所述哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶包含在X-射線粉末衍射分析譜圖中由2θ表示的14.24、16.58、16.79、17.77、19.20、20.21、20.39、23.06、27.86和32.16°的衍射角。本發明專利技術提供的共晶具有優良的溶解度、低吸濕性及較小的粉末體積，在工業生產中易于過濾和干燥、純度高，有關物質含量低；由該共晶制備的復方制劑穩定性明顯改善，不但能延長了產品貨架壽命，而且進一步提高了產品的安全性，降低了藥品的潛在的不良風險，進一步保護了患者健康。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及復方藥物的共晶領域，具體地，涉及抗菌藥物哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的共晶及其制備方法，以及包含該哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶的藥物組合物及其在治療產NDM-I “超級細菌”等耐藥菌感染中的應用。
技術介紹
NDM-1 是新德里金屬 β-內酸胺酶-I (New Delhi metallo-β -lactamase-1)的英文縮寫，由2010年8月11日發表在英國著名醫學雜志《The Infectious Diseases》的一篇文章所報道。由于攜帶該基因的細菌會產生一種特殊的內酰胺酶，且活性部位為金屬離子，又首先在印度首都新德里出現，所以得名NDM-1。產NDM-I的細菌一般以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主，這些細菌既可引起醫院內感染，也有社區感染；包括尿路感染、血·流感染、肺炎、導管相關感染、傷口感染等。全球上市的近200種抗生素對這種新型超級細菌幾乎束手無策(房咪，等，2011)。因此，尋找一種能有效抑制產NDM-I “超級細菌”等耐藥菌感染的藥物已經迫在眉睫。哌拉西林鈉(Piperacillin sodium)是半合成青霉素類抗生素，臨床適用于敏感腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬所致的敗血癥、上尿路及復雜性尿路感染、呼吸道感染、膽道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮膚和軟組織感染等。舒巴坦鈉(Sulbactamsodium, SBT)是一種β _內酰胺酶抑制劑，對耐藥的金葡菌、肺炎桿菌及大腸桿菌產生的青霉素酶十分有效，還能穿透細菌胞壁，抑制細菌在胞內產生的內酰胺酶；而SBT本身還有顯著抑制脆弱擬桿菌產生的頭孢菌素酶，能有效殺死不動桿菌(張春輝，等，2004)。哌拉西林鈉、舒巴坦鈉聯用有較好的穩定性，對臨床常見產酶菌顯示出了較強的抗菌活性，擴大了抗菌譜，在國內外市場應用廣闊(孫明杰，等，2007)。晶型是藥物的一個重要的理化性質，在藥品質量控制方面，不同晶型可能具有不同的穩定性進而影響藥品質量。若藥品晶型固定，則質量更穩定，更易控制，否則可能造成藥品批次之間的質量差異，使其穩定性各不相同。專利申請JP2007099763A公開了兩種哌拉西林鈉一水合物的新結晶，分別命名為I型結晶和II型結晶，這兩種晶型的特征在于在PXRD中分別具有以下特征衍射角(2 Θ ):3.9、4. 6、5. 6、6. 7、9. 8和7. 3、7. 9°。該專利指出這兩種晶型的哌拉西林鈉在溶出、吸濕性、純度、穩定性等方面的性能均好于無定形的哌拉西林鈉。其中，I型的制備方法是將一定量(例如60g)的哌拉西林鈉加入至一定量醇的水溶液中(例如120mL乙醇+12mL水)，濾出不溶物后，先后加入一定量的溶劑(例如300mL四氫呋喃)，再滴加入一定量的酸溶液(例如6mL乙酸+60mL四氫呋喃)，然后于15_20°C下攪拌24小時，將生成的晶體濾出，以醇溶液(例如乙醇/_其他溶劑)洗滌得目標產物,含水量3. 2%。II型的制備方法是將一定量(例如2g)的哌拉西林鈉加入至一定量醇的水溶液中(例如4mL乙醇+ImL水)，濾出不溶物后，加入一定量的堿(例如O. 03g乙酸鈉)及一定量的乙醇(例如12mL)，然后于5°C下攪拌24小時，將生成的晶體濾出，以乙醇洗滌得目標產物，含水量3. 2%。專利JP2007246514A公開了兩種哌拉西林鈉的結晶，一種為哌拉西林一水合物，另一種為哌拉西林溶劑化物的新穎結晶，分別命名為III型結晶和IV型結晶。這兩種晶型的特征在于在PXRD中分別具有以下特征衍射角(2 Θ ) :6· I、10. 2、12. 4、15. 6、15. 8、18. 6和5. 3,6. 1,8. 7,10. 2,12. 4,18. 6°。該專利指出與無定形的哌拉西林鈉相比，這兩種結晶形式具有優良的溶解度、低吸濕性及較小的粉末體積，在工業生產中易于過濾和干燥，純度聞，有關物質含量低。其中，III型的制備方法是將一定量(例如2g)的哌拉西林鈉加入至一定量酮、DMF和水的混合溶液中(例如2mL 丁酮+DMF 3. 8mL+0. 6mL水)，然后再加入一定量的酮(例 如IOmL 丁酮)，濾出不溶物，然后于5°C下靜置24小時，將生成的晶體濾出，再先后以一定量的酮溶液(例如3mL 丁酮+DMFO. 9mL+0. ImL水)、一定量的酮(例如6mL 丁酮)洗滌得目標產物，含水量3. 2%。IV型的制備方法是將一定量(例如2g)的哌拉西林鈉加入至一定量二氧六環、水和另一種溶劑的混合溶液中(例如6mL 二氧六環+1. 2mL水+丙酮13mL)，濾出不溶物后，于5°C下靜置24小時，將生成的晶體濾出，再以一定量的酮溶液(例如IOmL丙酮)洗滌得目標產物，含水量3.0%，二氧六環含量7.3%。專利申請CN200880003783. I公開了兩種哌拉西林鈉一水合物的新晶型，分別命名為V型結晶和VI型結晶。這兩種晶型的特征在于在PXRD中分別具有以下特征衍射角(2 Θ ) 3. 7,5. 5,7. 3,11. 6,14. 5、18· O 和 5. 6,7. 8,12. 3,15. 5,17. 5,23. 3,24. 8,28. 5。。該專利指出與無定形的哌拉西林鈉相比，這兩種結晶形式具有優良的溶解度、低吸濕性，在工業生產中易于過濾和干燥，純度高，有關物質含量低。其中，V型的制備方法是將一定量(例如50g)的III型哌拉西林鈉結晶加入至配備過濾器的壓力容器(68mm內徑，180mm長)中，在一定溫度(例如40°C)和一定壓力下(例如20MPa)以至少加入一種溶劑的二氧化碳混合物(例如二氧化碳乙酸甲酯=96 4)處理后得到。VI型的制備方法是將一定量(例如200g)的III型哌拉西林鈉結晶加入至配備過濾器的壓力容器(68mm內徑，180mm長)中，在一定溫度(例如40°C )和一定壓力下(例如40MPa)以純二氧化碳處理一定時間(例如4小時)得到。而在舒巴坦鈉的晶型方面一周福富等研究了反應溶媒乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇對舒巴坦鈉晶態的影響，通過偏光顯微鏡觀察發現在不同溶媒中反應的舒巴坦鈉干品其晶態差異較大。丙酮為溶媒時，舒巴坦鈉結晶類似薄形圓盤體，干品結塊嚴重；乙酸乙酯為溶媒時，舒巴坦鈉結晶類似圓柱體，晶體較大，流動性較好；乙醇為溶媒時，舒巴坦鈉結晶類似不規則的圓錐或扇形類粘合體，流動性好；甲醇為溶媒時，舒巴坦鈉結晶為分散的長細針狀體，松密度小，流動性差，粉碎后流動性可適當改善(淮海醫藥，2005,9 (23)，423)。但以上研究僅提供了簡單的形貌描述圖，無粉末X-射線衍射、TG/DSC等系統全面的研究，即未對舒巴坦鈉開展晶型研究。藥品有效期是指該藥品被批準的使用期限，表示該藥品在規定的貯存條件下能夠保證質量穩定的期限。在醫院的采購過程中，一般要求采購至少有I年以上有效期的藥品；在倉儲和藥房配發過程中，往往會發生藥品因過期或即將過期而不能配發的情況。目前市售的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉各自的制劑的有效期均為24個月。由于抗生素從生產到臨床有較長的過程，包括檢驗運輸等等，并且臨床抗生素用量大，因此有時會出現由于藥品有效期較短，易發生退換貨、難以銷售等問題。若能提高哌拉西林鈉與舒巴坦鈉相關產品的穩定性，延長藥品的有效期，必然會提高其經濟 性和安全性。而本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種哌拉西林鈉與舒巴坦鈉(摩爾比1∶1)的共晶，其包含在X？射線粉末衍射分析譜圖中由2θ表示的14.24、16.58、16.79、17.77、19.20、20.21、20.39、23.06、27.86和32.16°的衍射角。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：不公告發明人，
申請(專利權)人：北京新天宇科技開發有限公司，
類型：發明
國別省市：
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