本發明專利技術是一種2-溴-3-氟苯甲酸的制備方法，該方法以間氟三氟甲苯為原料，經硝化、溴化、還原、脫氨基、分離、水解最終得到目標產品2-溴-3-氟苯甲酸。硝化以硫酸作為溶劑，反應制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯；溴化是以硫酸作為溶劑、二溴海因作為溴化試劑，還原是在水相中以乙酸或氯化銨為催化劑，用還原鐵粉進行還原反應；脫氨基在次亞磷酸中進行；分離是經精餾塔減壓分餾得到2-溴-3-氟三氟甲苯；水解是在反應釜中加入硫酸進行。本發明專利技術方法設計更為合理，原料價廉易得，制備反應工藝條件溫和、簡單、安全，得率高。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種藥物中間體化合物的合成方法，特別是。
技術介紹
2-溴-3-氟苯甲酸是一個新型含氟藥物中間體。現有文獻中已經報道了一些制備2-溴-3-氟苯甲酸及其類似物的方法 JnPCT Int. Appl. , 2008154221，18 Dec, 2008 ^道的是以2-氨基-3-氟苯甲酸為原料，在氫溴酸中重氮化制成得重氮鹽再與溴化亞銅反應得目標產物，但其起始原料2-氨基-3-氟苯甲酸制備很困難價格昂貴導致目標產物成本難以下降。其反應路線如下COOHCOOH·丄 NH2J\HBrI、Z'F--FJournal of the Chemical Society, Perkin Transactions I: Organic andBio-Organic Chemistry, (10)，1265-71; 1995報道了另外一條合成路線，是以間氟苯甲酸為原料，在超低溫-75度下與異丁基鋰反應再經溴化試劑上溴得目標產物。其反應路線如下COOHCOOHIS-BuLiIJ'、,BrITHFIF 該路線對反應條件非常苛刻，需要-75度超溫度，且要用到的原料異丁基鋰也是價格很高且不安全。Synthesis, (4)，617-621; 2005 報道了如下制備工藝路線IICOOH人LDA剛說叫 Γ Γ if —^ ^ I IBtCF2CF2Br 人 F■ 該方法以間氟碘苯為原料，低溫-75度下與LDA反應溴化試劑上溴，再丁基氯化鎂格氏后與干冰反應得目標產物。該路線也存在跟上面一條路線同樣的問題。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種工藝設計更為合理，原料價廉易得，制備條件溫和、簡單、安全的2-溴-3-氟苯甲酸的制備方法。本專利技術所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本專利技術是，其特點是，該方法以間氟三氟甲苯為原料，經硝化、溴化、還原、脫氨基、分離、水解最終得到目標產品2-溴-3-氟苯甲酸；其具體步驟如下 (1)硝化以硫酸作為溶劑，間氟三氟甲苯與硝酸進行硝化反應，其中間氟三氟甲苯與硝酸的摩爾比為1.0 :1.6 2.0，反應溫度為2(T30°C，反應制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯； (2)溴化以硫酸作為溶劑，選用二溴海因作為溴化試劑，其中4-氟-2-三氟甲基硝基苯與二溴海因的摩爾比為I. 2^1. 4 :1. 0，反應溫度為2(T25°C ;此步溴化反應得到含有兩個同分異構體3_溴-4-氟-2- 二氟甲基硝基苯、5-溴-4-氟-2- 二氟甲基硝基苯的溴化混合物； (3)還原在水相中，以乙酸或氯化銨為催化劑，用還原鐵粉進行還原反應，其中上一步的溴化混合物與還原鐵粉的摩爾比為I. O :4. 5^5. 0，反應溫度控制在回流溫度；此步還原反應得到含有兩個同分異構體4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺、5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的氨基混合物； (4)脫氨基在次亞磷酸中進行脫氨基反應，次亞磷酸的加入量為原料重量的I.3^1. 5倍，反應溫度為2(T30°C ;反應得到含有2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物； (5)分離經精餾塔減壓分餾得到2-溴-3-氟三氟甲苯； (6)水解在反應釜中加入硫酸進行水解，反應溫度為15(Tl75°C，最終得到目標產品2-溴-3-氟苯甲酸。本專利技術方法的反應式如下權利要求1.，其特征在于，該方法以間氟三氟甲苯為原料，經硝化、溴化、還原、脫氨基、分離、水解最終得到目標產品2-溴-3-氟苯甲酸；其步驟如下 (1)硝化以硫酸作為溶劑，間氟三氟甲苯與硝酸進行硝化反應，其中間氟三氟甲苯與硝酸的摩爾比為1.0 :1. 6 2. O，反應溫度為2(T30°C，反應制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯； (2)溴化以硫酸作為溶劑，選用二溴海因作為溴化試劑，其中4-氟-2-三氟甲基硝基苯與二溴海因的摩爾比為I. 2^1. 4 :1. 0，反應溫度為2(T25°C ;此步溴化反應得到含有兩個同分異構體3_溴-4-氟-2- 二氟甲基硝基苯、5-溴-4-氟-2- 二氟甲基硝基苯的溴化混合物； (3)還原在水相中，以乙酸或氯化銨為催化劑，用還原鐵粉進行還原反應，其中上一步的溴化混合物與還原鐵粉的摩爾比為I. O :4. 5^5. O,反應溫度控制在回流溫度；此步還原反應得到含有兩個同分異構體4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺、5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的氨基混合物； (4)脫氨基在次亞磷酸中進行脫氨基反應，次亞磷酸的加入量為原料重量的I.3^1. 5倍，反應溫度為2(T30°C ;反應得到含有2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物； (5)分離經精餾塔減壓分餾得到2-溴-3-氟三氟甲苯； (6)水解在反應釜中加入硫酸進行水解，反應溫度為15(Tl75°C，最終得到目標產品2-溴-3-氟苯甲酸。2.根據權利要求I所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟(I)中間氟三氟甲苯與硝酸的摩爾比為I. O :1. 8。3.根據權利要求I所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟(4)中4-氟-2- 二氟甲基硝基苯與二溴海因的摩爾比為I. 3 :1. O。4.根據權利要求I所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟(5)分離工藝中采用普通水循環的真空泵。5.根據權利要求I所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于其具體步驟如下 (1)硝化反應釜中加入間氟三氟甲苯，硫酸，在2(T30°C下，滴加硝酸與硫酸組成的混酸，GC跟蹤至反應完全；然后，將反應液倒入大量冰水中，水析，分出油層，水層用二氯甲烷萃取二次；合并有機層，水洗至中性，脫溶得到中間體4-氟-2-三氟甲基硝基苯； (2)溴化無水反應釜中加入硫酸，控制溫度低于30°C，向其中加入4-氟-2-三氟甲基硝基苯；加入完全后，溫度控制在2(T25°C，向反應液中分批加入二溴海因；GC跟蹤反應到4-氟-2-三氟甲基硝基苯含量低于5%，停止反應；將反應液加入到3 4重量倍冰水中，二氯乙烷萃取，分層；有機層用飽和NaHSO3水溶液洗滌，水洗至中性，脫溶，得到3-溴-4-氟-2-二氟甲基硝基苯和5-溴-4-氟-2- 二氟甲基硝基苯的混合物； (3)還原反應釜中加入水，鐵粉，乙醇，醋酸，升溫回流O.Γ0. 6h ;保持回流狀態下，向其中加入步驟(2)制得的混合物；滴加完畢后，保溫I. 5^2. 5h ;然后，再向其中加入乙酸乙酯萃取，過濾，分層，脫溶，得到4-氟-3-溴-2- 二氟甲基苯胺和5-溴-4-氟-2- 二氟甲基苯胺的混合物； (4)脫氨基先A反應釜中，加入硫酸，控制溫度低于30°C，加入NaNO2，得到混合液A;在B反應釜中加入醋酸和步驟(3)制得的混合物，攪拌均勻后，得到混合液B ;然后，將混合液B滴加到含有混合液A的A反應釜中；滴加完畢后，保溫O. Γ0. 6h，再加入磷酸；滴加完畢后，保溫I. (Γ2. Oh ;然后，溫度控制在35°C以下，再向其中滴加水，CuO和NaHPO2的混合液C ;滴加完畢后，室溫攪拌3. 5^4. 5h，加入Γ2倍的冰水，蒸餾得到2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物； (5)分離將步本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種2？溴？3？氟苯甲酸的制備方法，其特征在于，該方法以間氟三氟甲苯為原料，經硝化、溴化、還原、脫氨基、分離、水解最終得到目標產品2？溴？3？氟苯甲酸；其步驟如下：（1）硝化：以硫酸作為溶劑，間氟三氟甲苯與硝酸進行硝化反應，其中間氟三氟甲苯與硝酸的摩爾比為1.0：1.6~2.0，反應溫度為20~30℃，反應制得4？氟？2？三氟甲基硝基苯；（2）溴化：以硫酸作為溶劑，選用二溴海因作為溴化試劑，其中4？氟？2？三氟甲基硝基苯與二溴海因的摩爾比為1.2~1.4：1.0，反應溫度為20~25℃；此步溴化反應得到含有兩個同分異構體3？溴？4？氟？2？三氟甲基硝基苯、5？溴？4？氟？2？三氟甲基硝基苯的溴化混合物；（3）還原：在水相中，以乙酸或氯化銨為催化劑，用還原鐵粉進行還原反應，其中上一步的溴化混合物與還原鐵粉的摩爾比為1.0：4.5~5.0，反應溫度控制在回流溫度；此步還原反應得到含有兩個同分異構體4？氟？3？溴？2？三氟甲基苯胺、5？溴？4？氟？2？三氟甲基苯胺的氨基混合物；（4）脫氨基：在次亞磷酸中進行脫氨基反應，次亞磷酸的加入量為原料重量的1.3~1.5倍，反應溫度為20~30℃；反應得到含有2？溴？3？氟三氟甲苯和4？溴？3？氟三氟甲苯的混合物；（5）分離：經精餾塔減壓分餾得到2？溴？3？氟三氟甲苯；（6）水解：在反應釜中加入硫酸進行水解，反應溫度為150~175℃，最終得到目標產品2？溴？3？氟苯甲酸。...
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳衛東，
申請(專利權)人：陳衛東，
類型：發明
國別省市：
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