制備手性酰肼的方法技術

本發明專利技術涉及一種制備根據式（V）的手性化合物的方法，其中R1優選是優選具有1-6個碳原子的烷基殘基；尤其涉及制備手性化合物的方法，涉及結晶的手性化合物本身，以及涉及它們用于制備抗真菌劑、尤其泊沙康唑的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本專利技術涉及一種制備手性化合物的方法，尤其是制備作為中間體可用于生產抗真菌劑的手性化合物的方法，所述抗真菌劑尤其是泊沙康唑。現有
技術介紹
泊沙康唑(CAS注冊編號171228-49-2; CAS名稱2，5-脫水-I, 3，4-三癸氧基-2-C- (2，4- 二氟苯基)-4--1，5- 二氫-5-氧-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-I-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H_1，2，4-三唑-I-基)-D-蘇型-戊五醇)是一種由以下結構表示的三唑抗真菌藥物權利要求1.一種制備手性化合物的方法，包括 (1)提供式(I)手性化合物2.權利要求I的方法，其中在(I)中，式(I)化合物是通過丙醛在溶劑中與式(i)化合物、優選亞硝基苯反應提供的 O=N-Y ⑴， 這在催化劑體系的存在下進行，所述催化劑體系優選含有至少一種有機催化劑，更優選脯氨酸(Pro)，更優選D-Pix)，所述催化劑體系任選地還含有助催化劑，優選脲衍生物，更優選1_ (2- 二甲基氨基乙基)-3-苯基服。3.權利要求2的方法，其中丙醛與式(i)化合物的反應是在-15至+5°C、優選-12至+3° C、更優選-10至0° C的溫度下進行，優選在作為溶劑的二氯甲烷(DCM)中進行。4.權利要求2或3的方法，其中丙醛與式(i)化合物的反應是在催化量的酸的存在下進行，優選乙酸或丙酸。5.權利要求1-4中任一項的方法，其中在(2)中，式(I)化合物與H2N-NH-CHO在分子篩的存在下反應，分子篩優選具有根據DIN66131檢測的在O. 3-0. 5nm(3_5埃)范圍內的孔直徑。6.權利要求1-5中任一項的方法，其中在(2)中，式(I)化合物與H2N-NH-CHO在-10至+20° C、優選-5至+5° C的溫度下反應，優選在作為溶劑的二氯甲烷(DCM)中反應。7.權利要求1-6中任一項的方法，其中在(I)之后，在與H2N-NH-CHO在(2)中反應之前，式(I)化合物不從由(I)獲得的反應混合物分離出來。8.權利要求1-7中任一項的方法，其中還包括 (3)通過溶劑萃取從由(2)獲得的反應混合物分離出式(II)化合物，其中在(3)之前優選進行溶劑交換。9.權利要求1-8中任一項的方法，其中還包括 (4)使式(II)化合物在溶劑中與含有-SiRaaRbbRcx殘基的甲硅烷基化劑反應，獲得式(III)化合物10.權利要求9的方法，其中甲娃燒基化劑是六甲基二娃燒基胺、二甲基氯娃燒、雙二甲基甲硅烷基乙酰胺，或兩種或更多種這些化合物的混合物，優選雙三甲基甲硅烷基乙酰胺。11.權利要求9或10的方法，其中在(4)中的反應是在15-70°c的溫度下進行。12.權利要求1-8或9-11中任一項的方法，其中還包括 (5)使式(II)化合物或式(III)化合物與含有親核性殘基R1的親核性化合物在溶劑中反應，獲得式(IV)化合物13.權利要求12的方法，其中親核性化合物是格氏化合物R1MgX,其中X是優選選自Cl、Br和I，和其中R1優選是烷基殘基，其優選具有1-6個碳原子、更優選1-4個碳原子、更優選I或2個碳原子、最優選2個碳原子。14.權利要求12或13的方法，其中親核性化合物是CH3CH2MgCl。15.權利要求12-14中任一項的方法，其中在(5)中，式(II)化合物或式(III)化合物與親核性化合物在-80至0° C范圍內的溫度下反應，優選-75至-10° C，更優選-70至-25° C。16.權利要求12-15中任一項的方法，其中對于式(II)化合物或式(III)化合物與親核性化合物在(5)中的反應，甲苯或至少一種醚用作溶劑，其中醚優選選自四氫呋喃(THF)，MTBE，以及THF和MTBE的混合物。17.權利要求12-16中任一項的方法，其中權利要求12-16引用權利要求9_11中任一項，其中在(4)之后，在與親核性化合物在(5)中反應之前，式(III)化合物不從由(4)獲得的反應混合物分離出來。18.權利要求12-17中任一項的方法，其中還包括 (6)還原式(IV)化合物，這優選通過氫化進行，獲得式(V)化合物19.權利要求18的方法，其中在(6)中，氫化反應在15-351、優選20-301的溫度下進行，氫氣壓力是O. 5-50巴，優選1-20巴，更優選1-10巴，并在含有貴金屬的催化劑的存在下進行，優選含鈀的催化劑，最優選Pd/C催化劑。20.權利要求18或19的方法，其中為了在(6)中還原式(IV)化合物，使用含有至少一種具有1-4個碳原子的醇的溶劑混合物，優選甲醇、乙醇、異丙醇，最優選甲醇。21.權利要求20的方法，其中還包括將式(V)化合物結晶。22.權利要求21的方法，其中將式(V)化合物從MTBE和環己烷(CHX)的混合物結晶。23.權利要求18-22中任一項的方法，其中式(V)化合物不進行通過色譜法的提純。24.權利要求18-23中任一項的方法，其中還包括 (7)使式(V)化合物在溶劑中與含有殘基_SiRaRbR。的甲硅烷基化劑反應，獲得式(VI)化合物25.權利要求1-24中任一項的方法，其中在(I)中提供的式(I)手性化合物的分子的至少95%、更優選至少97%、更優選至少99%是作為式(Ia)異構體存在的26.一種手性化合物，其可以通過或是通過權利要求1-25中任一項的方法獲得。27.任選結晶的式(II)手性化合物28.式(III)的手性化合物29.式(IV)的手性化合物30.優選結晶的根據式(V)的手性化合物31.權利要求30的結晶的根據式(V)的手性化合物，其中R1=乙基，32.任選結晶的根據式(VI)的手性化合物33.根據權利要求30-32中任一項的手性化合物或者可以通過或是通過根據權利要求18-24和25中任一項方法獲得的手性化合物用于制備抗真菌劑的用途，權利要求25進一步引用權利要求18-24中任一項。34.權利要求33的用途，其中為了制備抗真菌劑，所述手性化合物與苯胺或其衍生物以及與光氣或其衍生物或異氰酸酯反應，優選與光氣衍生物反應。35.權利要求34的用途，其中苯胺衍生物是36.權利要求33-35中任一項的用途，其中手性化合物是根據權利要求30或31的手性化合物或者可以通過或是通過根據權利要求18-23或25中任一項方法獲得的手性化合物，權利要求25進一步引用權利要求18-23中任一項，所述手性化合物尤其是結晶的其中R1=乙基的式(V)手性化合物37.權利要求36的用途，其中抗真菌劑是全文摘要本專利技術涉及一種制備根據式(V)的手性化合物的方法，其中R1優選是優選具有1-6個碳原子的烷基殘基；尤其涉及制備手性化合物的方法，涉及結晶的手性化合物本身，以及涉及它們用于制備抗真菌劑、尤其泊沙康唑的用途。文檔編號C07F7/18GK102892750SQ201180024363 公開日2013年1月23日 申請日期2011年5月18日 優先權日2010年5月19日專利技術者M·阿爾貝特, D·德蘇扎, J·薩爾謝內格, M·奧伯霍博 申請人:桑多斯股份公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·阿爾貝特，D·德蘇扎，J·薩爾謝內格，M·奧伯霍博，
申請(專利權)人：桑多斯股份公司，
類型：
國別省市：