本發(fā)明專利技術(shù)涉及制備用于不對稱硝基羥醛反應(yīng)的高度有效的手性非均相催化劑，其中進(jìn)行了多種醛(例如，芳香族醛、脂肪族醛、α，β-不飽和醛、脂環(huán)族醛)與硝基烯的Henry反應(yīng)，以在堿和光學(xué)活性的手性非均相催化劑存在下以高收率產(chǎn)生光學(xué)活性的β-硝基醇，其具有中度至良好的對映選擇性(ee高至＞99％)。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)提供用于不對稱硝基輕醒反應(yīng)(asy_etric nitroaldolreaction)的手性非均相催化劑。更具體地，本專利技術(shù)涉及制備用于不對稱硝基羥醛反應(yīng)的高度有效的手性非均相催化劑，所述催化劑為共價結(jié)合在介孔二氧化硅表面上的光學(xué)純氨基醇的銅復(fù)合物。本專利技術(shù)證明了直接的非均相催化，其中已經(jīng)制備了以手性氨基醇改性的二氧化硅并作為用于銅催化硝基羥醛(Henry)反應(yīng)(其產(chǎn)生光學(xué)純的硝基醇)的潛在新一類固體手性配體而對其進(jìn)行評價。在手性藥物和氨基醇的制備中，光學(xué)純的硝基醇是重要的中間體。
技術(shù)介紹
多數(shù)生物受體分子是立體特異性的，因此外消旋體藥物化合物的不同對映體可與它們以不同的方式相互作用。因此，外消旋體化合物的兩種對映體可具有不同的藥理活性。為了區(qū)別這些矛盾的作用，需要分別研究每種對映體的生物活性。這顯著助漲了對對映體純化合物(尤其是在制藥工業(yè)中)的需求。手性硝基醇是用于合成氨基醇的重要類型化合物，很多研究領(lǐng)域(例如，生物活性天然產(chǎn)物、藥物、手性助劑、農(nóng)業(yè)化學(xué)藥品和手性配體)中對其有需要。為了達(dá)到手性純的硝基醇，不對稱Henry反應(yīng)是最重要的途徑之一。過去已進(jìn)行了多種嘗試用于合成光學(xué)純的硝基醇；例如M. J. Sorgedrager 等在 Tetrahedron :Asymmetry, 15(2004) 1295 中報道了使用多種酯酶和琥珀酐作為?；w通過酯酶催化酯化的對一系列I-硝基-2-烷醇的動力學(xué)拆分。用在TBME中的琥珀酐拆分I-硝基-2-戊醇時，用Novozym 435獲得了高至100的E值。用琥珀酐?；膶τ尺x擇性證明比用乙酸乙烯酯高得多。該方法的缺點(diǎn)是(i)最高理論收率僅為50% ；(ii)高度的底物特異性并且不適用于芳香族醛；(iii)底物和產(chǎn)物在所使用的條件下降解為相應(yīng)的烯。J. Tian 等在 Angew. Chem. Int. Ed. ,41 (19) (2002) 3636 中公開了與多官能(YLi3-{三(聯(lián)萘氧化物)})單催化劑組分的基于操作的不對稱順序反應(yīng)，其中通過非手性添加劑調(diào)節(jié)手性催化劑在構(gòu)建合適的手性環(huán)境中具有關(guān)鍵作用。這些催化劑在極低溫度下提供單一芳香族醛的硝基羥醛產(chǎn)物，收率為51 84%，ee為11_62%。該方法的缺點(diǎn)是(i)催化劑需要非常低的溫度(_40°C )來完成反應(yīng)；(ii)產(chǎn)物的收率和ee中等；(iii)難以將催化劑與產(chǎn)物分離，因此催化劑不可重復(fù)利用。D. A. Evans 等在 J. Am. Chem. Soc.，125(2003) 12692 中描述了合成與手性二齒配體組合的一系列二價金屬乙酸鹽，其用作硝基羥醛方法的對映選擇催化劑。在該方法中，發(fā)現(xiàn)源自Cu(OAc)2的雙(唑啉)復(fù)合物是用于多種醛的硝基羥醛反應(yīng)以產(chǎn)生產(chǎn)物(收率為66-95%, ee為89_94% )的最佳催化劑。該方法的缺點(diǎn)是(i)催化劑不可重復(fù)利用。S. Handa 等在 Angew. Chem. Int. Ed. , 47 (2008) 3230 中描述了在提供 β -氨基醇的催化不對稱硝基羥醛(Henry)反應(yīng)中使用雙核席夫堿，通過還原硝基羥醛加合物中的硝基部分以產(chǎn)生產(chǎn)物，收率為25-92%，ee為1_84%。該方法的缺點(diǎn)是(i)需要長時間(48小時)以完成反應(yīng)；(ii)催化反應(yīng)需要約(_40°C )的非常低的溫度；(iii)使用了昂貴的金屬源，如鈀和鑭；(iv)催化劑不可重復(fù)利用。K. Iseki 等在Tetrahedron Letters, 37 (50) (1996) 9081 中使用了稀土-鋰-BINOL復(fù)合物介導(dǎo)的α，α 二氟醛用于不對稱硝基羥醛反應(yīng)。催化反應(yīng)產(chǎn)生產(chǎn)物，收率為55-82%, ee為55-94%。該方法的缺點(diǎn)是(i)完成反應(yīng)需要非常長的時間(96小時)；(ii)催化反應(yīng)需要非常低的溫度(_40°C )使用昂貴的金屬源，例如鑭、釤、銪、鐿和釓；(iv)催化劑不可重復(fù)利用。A. P. Bhatt等在J. Mol. Cat. A, 244 (2006) 110中報道了用于對映選擇硝基羥醛反應(yīng)的分別共價錨定在二氧化硅和介孔MCM-41上的基于La-L i -B INOL- 二氧化硅和La-Li-BINOL-MCM-41的可重復(fù)利用的催化劑。使用該復(fù)合物的不對稱硝基羥醛反應(yīng)產(chǎn)生產(chǎn)物，收率為0-94%，ee為55-90%。該方法的缺點(diǎn)是(i)多步驟催化劑合成方案(ii)催化反應(yīng)需要非常低的溫度(_40°C)使用非常昂貴的金屬復(fù)合物作為催化劑，例如La-BINOL0 Y. Sohtome 等在 Adv. Synth. Catal. , 347 (2005) 1643 中公開了用于不對稱Henry (硝基羥醛)反應(yīng)的胍-硫脲雙官能有機(jī)催化劑。有機(jī)催化的反應(yīng)產(chǎn)生收率22-91 %的產(chǎn)物，ee為6-43%。該方法的缺點(diǎn)是(i)不對稱硝基羥醛催化劑僅對脂肪族和脂環(huán)族醛有選擇性；(ii)難以合成和分離胍硫脲雙官能衍生物；(iii)轉(zhuǎn)化率和對映選擇性非常低；(iv)有害的50mol% KOH用作助催化劑。Y. Sohtome等在Chem. Asian J.，2 (2007) 1150中描述了有機(jī)催化不對稱硝基羥醛反應(yīng)以及胍與硫脲官能團(tuán)對不對稱催化的協(xié)作作用。有機(jī)催化的反應(yīng)產(chǎn)生收率80-99%的產(chǎn)物，ee為32-95%。該反應(yīng)的缺點(diǎn)是⑴不表現(xiàn)出對芳香族醛的硝基羥醛反應(yīng)；(ii)使用低溫；(iii)使用有害的50mol% KOH作為堿。R. Kowalczyk 等在 Tetrahedron :Asymmetry, 18 (2007) 2581 中描述了由Cr(III)-Salen系統(tǒng)催化的不對稱硝基羥醛反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)源自1，2-二氨基環(huán)己烷和1，2-二苯基乙二胺的手性Cr(III)-Salen-型復(fù)合物催化對映選擇性的Henry反應(yīng)。在_20°C下，Salen復(fù)合物催化的硝基羥醛反應(yīng)產(chǎn)生收率良好但ee中等的產(chǎn)物。該方法的缺點(diǎn)是(i)催化劑是不可重復(fù)利用的；(ii)反應(yīng)溫度非常低；(iii)對映選擇性中等。W. Mansawat 等在 Tetrahedron Letters, 48 (2007) 4235 中描述了新穎的硫醇化氨基醇作為手性配體用于Cu-催化的不對稱硝基羥醛反應(yīng)。已合成和評價了硫醇化的氨基醇作為潛在的新型手性配體用于銅催化的硝基羥醛反應(yīng)，以產(chǎn)生收率69-92%的產(chǎn)物，ee為0-46%。該方法的缺點(diǎn)是(i)實(shí)現(xiàn)了對僅具有吸電子基團(tuán)的苯甲醛的良好的轉(zhuǎn)化率和對映選擇性；(ii)催化劑是不可重復(fù)利用的。G. Blay 等在 Tetrahedron Asymmetry, 17 (2006) 2046 中描述了模塊的亞氨基卩比唳配體以及在對映選擇性Cu(II)催化的Henry反應(yīng)中的應(yīng)用。該過程的缺點(diǎn)是(i)不可能重復(fù)利用昂貴的席夫堿配體和亞氨基吡啶配體；(ii)僅在極低溫度下達(dá)到收率良好的高至86%的ee(iii)僅測試了 o_苯甲醚用于硝基羥醛反應(yīng)。B. M. Choudary 等在 J. Am. Chem. Soc. , 127 (2005) 13167 中描述了對真正可重復(fù)利用的非均相催化劑納米晶體MgO的設(shè)計(jì)和開發(fā)，其用于不對稱Henry反應(yīng)以獲得手本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：賽義德·哈?！だR·阿卜迪，魯赫薩納·伊利亞斯·庫雷齊，努爾烏爾·哈?！たǘ?/a>，哈里·錢德·巴賈杰，維什哈·希滕德拉巴伊·馬亞尼，阿爾潘·基里特巴伊·沙阿，
申請(專利權(quán))人：科學(xué)與工業(yè)研究會，
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