用于治療和預(yù)防鐵缺乏癥狀及缺鐵性貧血的Fe(Ⅲ)配合物化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及作為藥物，特別是用于治療和/或預(yù)防鐵缺乏癥狀及缺鐵性貧血，的鐵(Ⅲ)配合物化合物及含有它們的藥學(xué)組合物。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】用于治療和預(yù)防鐵缺乏癥狀及缺鐵性貧血的FeO I I)配合物化合物序論本專利技術(shù)涉及鐵(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物及包含它們的藥學(xué)組合物，其用于作為藥物，特別用于治療和/或預(yù)防鐵缺乏癥狀及缺鐵性貧血。
技術(shù)介紹
背景鐵是幾乎所有生物體的必需微量元素并且對(duì)于生長(zhǎng)和血液形成而言特別重要。鐵代謝的平衡主要地是在這樣的水平上調(diào)節(jié)從老化紅細(xì)胞的血紅蛋白回收鐵和十二指 腸吸收在食品中的鐵。釋放的鐵經(jīng)腸吸收，特別地通過(guò)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)體系(DMT-1，鐵運(yùn)輸?shù)鞍?Ferroportin),轉(zhuǎn)鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)，在血流中輸送并且經(jīng)此導(dǎo)入相應(yīng)的組織和器官。元素鐵在人體中非常重要，尤其是用于氧轉(zhuǎn)運(yùn)，攝氧，細(xì)胞官能例如線粒體電子傳輸，和最終用于能量代謝。人體平均包含4至5克的鐵，其存在于酶、血紅蛋白和肌紅蛋白中，且以鐵蛋白和血鐵黃蛋白的形式存儲(chǔ)或者儲(chǔ)備鐵。約一半的鐵(約2克)以在紅細(xì)胞的血紅蛋白中結(jié)合的血紅素鐵形式存在。由于這些紅細(xì)胞具有僅僅有限的壽命(75至150天)，新的紅細(xì)胞不得不連續(xù)地形成并且老的紅細(xì)胞被消除(每秒新形成超過(guò)2百萬(wàn)個(gè)紅細(xì)胞)。這一高的再生能力借助于巨噬細(xì)胞實(shí)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞吞噬性地吸收和溶解老化紅細(xì)胞且可以由此循環(huán)其中包含的鐵用于鐵代謝(Eisenhaushalt)。以這種方式提供紅細(xì)胞生成所需要的大部分鐵,約25毫克/天。成年人每天的鐵需要量在每天O. 5至I. 5毫克，小孩和孕婦每天需要2-5毫克的鐵。每天的鐵損失，例如由于皮膚和上皮細(xì)胞的脫落，是比較輕微的，在婦女的例如月經(jīng)出血期間出現(xiàn)增加的鐵損失。通常，失血可以顯著地減少鐵代謝，因?yàn)槊?毫升的血液損失約I毫克的鐵。在健康的成年人中正常的約I毫克的每日鐵損失通常通過(guò)每天的食品攝入來(lái)補(bǔ)充。鐵代謝通過(guò)再吸收調(diào)節(jié)，存在于食品中的鐵的再吸收速率為6-12 %，和在缺鐵癥的情況下至多25%。再吸收速率通過(guò)生物體根據(jù)鐵需要量和鐵存儲(chǔ)量來(lái)調(diào)節(jié)。在此情況下，人類生物體利用二價(jià)和三價(jià)的鐵離子。鐵(III)化合物通常溶于胃(如果PH足夠酸性的話)且因此能供再吸收利用。鐵的再吸收在上部的小腸中通過(guò)粘膜細(xì)胞進(jìn)行。在該方法中，三價(jià)的非血紅素鐵最初在腸細(xì)胞膜中還原成Fe (II),例如通過(guò)高鐵還原酶(ferrireductase)(與該膜相關(guān)的十二指腸細(xì)胞色素b)，以致其然后可以通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白DMTl ( 二價(jià)金屬運(yùn)載體I)輸送入腸細(xì)胞。與此不同，血紅素鐵無(wú)變化地經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)入腸上皮細(xì)胞。在腸上皮細(xì)胞中，鐵被儲(chǔ)存在鐵蛋白中作為儲(chǔ)存的鐵或通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鐵運(yùn)輸?shù)鞍妆灰越Y(jié)合到轉(zhuǎn)鐵蛋白的方式釋放入血液。鐵調(diào)素在這個(gè)過(guò)程中起到了中心作用，因?yàn)樗氰F吸收的重要調(diào)節(jié)齊U。通過(guò)鐵運(yùn)輸?shù)鞍纵斔瓦M(jìn)血液的二價(jià)鐵通過(guò)氧化酶(血漿銅藍(lán)蛋白，亞鐵氧化酶)轉(zhuǎn)化成三價(jià)鐵，其然后借助于轉(zhuǎn)鐵蛋白被輸送到生物體中的相關(guān)位點(diǎn)(參見(jiàn)例如“Balancingacts molecular control of mammalian iron metabolism”. M. W. Hentze,Cell 117,2004,285-297)。哺乳動(dòng)物組織不能主動(dòng)分泌鐵。鐵的代謝作用主要通過(guò)鐵調(diào)素(Hepcidin)經(jīng)由細(xì)胞釋放來(lái)自巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞及腸細(xì)胞的鐵而控制。在病態(tài)情況下，降低的血清鐵含量導(dǎo)致降低的血紅素量，降低的紅細(xì)胞產(chǎn)生和因而導(dǎo)致貧血。貧血的外部癥狀包含疲勞、蒼白，與降低的專注能力。貧血的臨床癥狀包括低血清鐵含量(血鐵過(guò)低)、低血紅素量、低血細(xì)胞比容水平，與降低的紅細(xì)胞數(shù)量、降低的網(wǎng)織紅細(xì)胞和升高的可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體值。鐵缺乏癥狀或鐵貧血通過(guò)供應(yīng)鐵而治療。在此情況下，鐵取代經(jīng)口途徑或通過(guò)靜脈鐵給藥而發(fā)生。此外，為促進(jìn)紅細(xì)胞形成，紅細(xì)胞生成素或其它刺激紅細(xì)胞生成的物質(zhì)也可用于治療貧血。·貧血通常歸因于營(yíng)養(yǎng)不良或低鐵飲食或不平衡的低鐵營(yíng)養(yǎng)習(xí)慣。此外，貧血是由于降低或差的鐵吸收而發(fā)生，例如，因?yàn)槲盖谐蛑T如克隆氏癥的疾病。此外，鐵缺乏癥會(huì)因?yàn)樵黾拥难簱p失而發(fā)生，諸如，因?yàn)槭軅?qiáng)烈的月經(jīng)出血或捐血。此外，青少年及兒童成長(zhǎng)階段及于孕婦的增加鐵需求是已知的。因?yàn)殍F缺乏癥不僅導(dǎo)致降低的紅細(xì)胞形成，而且亦因此導(dǎo)致組織的差的氧供應(yīng)，此會(huì)導(dǎo)致上述癥狀，諸如，疲勞、蒼白、降低的專注力和特別是在青少年，導(dǎo)致對(duì)于認(rèn)知發(fā)展的長(zhǎng)期負(fù)作用，高度有效且良好耐受性的治療特別有吸引力。經(jīng)由使用依據(jù)本專利技術(shù)的Fe(III)配合物化合物，可通過(guò)經(jīng)口施加而有效地治療鐵缺乏癥狀及缺鐵性貧血，而無(wú)需承受傳統(tǒng)制備物，F(xiàn)e(II)鐵鹽，諸如，F(xiàn)eSO4，的極大的副作用可能性，其通過(guò)氧化應(yīng)激而造成。差的順應(yīng)性，此通常是鐵缺乏癥狀不能充分消除的原因，可因而被避免。現(xiàn)有技術(shù)眾多用于治療鐵缺乏癥狀的鐵配合物由現(xiàn)有技術(shù)得知。極大比例的所述配合物是由聚合物結(jié)構(gòu)所構(gòu)成。大部分的所述配合物是鐵-多醣配合物(W020081455586、TO2007062546、TO20040437865、US2003236224、EP150085)。由此領(lǐng)域恰恰在市場(chǎng)上具有可獲得的藥物(諸如，美多弗(Maltofer)、韋諾弗(Venofer)、福因杰(Ferinject)、載福林(Dexferrum)、弗路莫斯托(Ferumoxytol))。此類聚合物配合物的另一大部分包括鐵-肽配合物(CN101481404、EP939083、JP02083400)。在文獻(xiàn)上還描述結(jié)構(gòu)上是衍生自諸如血紅素、葉綠素、姜黃素及肝素的大分子的Fe 配合物化合物(US474670、CN1687089、Biometals, 2009，22，701-710)。此外，低分子量的Fe配合物化合物也描述于文獻(xiàn)。大量的所述Fe配合物化合物包含羧酸及氨基酸作為配體。在此情況下，特別在于天冬氨酸鹽(US2009035385)及檸檬酸鹽(EP308362)作為配體。含有衍生苯基苯胺基團(tuán)作為配體的Fe配合物化合物也描述在此方面(ES2044777)。此外，由單體糖單元或單體和聚合物單元的組合物所組成的Fe配合物化合物在已經(jīng)記載在文獻(xiàn)中(FR19671016)。羥基吡喃酮-及羥基吡啶酮-Fe配合物化合物也描述于文獻(xiàn)(EP159194、EP138420、EP107458)。相對(duì)應(yīng)的5環(huán)系統(tǒng)，羥基呋喃酮Fe配合物化合物，也類似地經(jīng)描述(W02006037449)。此外，鐵-環(huán)戊二烯基配合物也描述于文獻(xiàn)(GB842637)。此外，作為Fe配體的β -酮酰胺也描述于文獻(xiàn)。但是，所述化合物未被提議或用作藥物，特別是用于治療鐵缺乏癥狀的藥物。它們是酮酰胺結(jié)構(gòu)單元，其是鐵載體的成分(JACS，2008，130，2124-2125)。此外，六齒型鐵氣桿菌素配合物(Inorg. chem. 2006,45,6028-6033)被描述。此外，具有β _酮酰胺結(jié)構(gòu)單元的三腳Fe配體揭示于文獻(xiàn)(Inorg.chem. 1990,29,4096-9)。此外，于酰胺或酮上載有芳香族基團(tuán)且以Fe(III)配合物化合物存在的作為Fe配體的 β -酮酸胺描述于文獻(xiàn)(Journal of the Chemical Society of Pakistan, 1991,13,79-83 ；Indian Journal of Chemistry,1981,20A,372-4；Jo本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：T·巴克，W·布爾，S·布克哈特，M·布格特，C·坎利尼，F·迪倫貝格爾，F·芬克，P·蓋澤，A·卡洛格拉基斯，S·邁耶，E·菲利浦，S·賴姆，D·西貝爾，J·施密特，K·施瓦茨，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：維福國(guó)際股份公司，
類型：
國(guó)別省市：