丹參酮IIA磺酸鈉的穩定藥物組合物制造技術

本發明專利技術涉及丹參酮IIA磺酸鈉的穩定藥物組合物。具體地講，本發明專利技術涉及一種組合物，其中包含：(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調節劑、和(c)水。本發明專利技術提供的是一種具有良好藥學性能的包含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物，其例如具有良好的物理穩定性和/或化學穩定性。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及丹參酮IIA磺酸鈉的穩定藥物組合物的藥物制劑，具體的說，涉及一種以丹參酮IIA磺酸鈉為主要成分，通過添加特定的輔料制成的小容量注射劑。
技術介紹
丹參酮IIA磺酸鈉是從丹參中提取丹參酮IIA,經磺化而得，與丹參酮IIA相比，其水溶性得到了增強，療效更好。丹參酮IIA磺酸鈉臨床上主要用于冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療。由于丹參酮IIA磺酸鈉在水溶液中容易氧化，所以丹參酮IIA磺酸鈉注射液中均添加了抗氧劑來防止氧化降解，但由于抗氧劑常會引起患者的不良反應，增大了患者使用 該藥的不良反應。目前國內己有丹參酮IIA磺酸鈉注射液的生產，其國家標準已公布，標準號為WS-10001-(HD-1014)-2002，規格為2ml :10mg，本品能增加冠脈流量，改善缺血區心肌的側枝循環及局部供血。改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，縮小實驗動物缺血心肌梗死面積，在一定劑量下能增強心肌收縮力。可用于冠心病、心絞痛、胸悶。丹參酮IIA磺酸鈉注射液上市用的藥品標準為地方藥品標準上升的國家藥品標準，雖然藥品標準整體水平提高了。但在丹參酮IIA磺酸鈉注射液的制劑穩定性仍然需要特別關注，丹參酮IIA磺酸鈉水溶液穩定性差，易變渾濁和/或化學穩定性較差。由于丹參酮IIA磺酸鈉所治療的病癥涉及心腦血管危重疾病，其注射液的穩定性的重要性不言而喻。有關丹參酮IIA磺酸鈉注射液的專利公開得文獻較多，如CN200310111509. 5、CN200510064376. X 、CN200310125178、CN200410002103. 8、CN200310121026. 3、CN200510040386. X 、CN200510035691. X，但采用這些技術在應用于丹參酮IIA磺酸鈉注射液仍然需要對產品穩定性特別關注。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種具有良好藥學性能的包含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物，其例如具有良好的物理穩定性和/或化學穩定性，以期改善藥品的整體質量。本專利技術人驚奇的發現，具有本專利技術所述配方組成的包含丹參酮IIA磺酸鈉的穩定的組合物穩定性不低于添加抗氧劑的處方，有望使藥物在臨床使用過程中的毒副作用降到最小。為此，本專利技術第一方面提供了一種組合物，其中包含(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調節劑、和(C)水。本專利技術組合物可以是一種溶液型的藥物組合物。在一個實施方案中，本專利技術組合物可以是注射液。由此，在制備本專利技術組合物時所加入的水可以是注射用水。根據本專利技術第一方面的組合物，其溶氧值低于5mg/L，例如為O. f5mg/L，例如為O. 2 4mg/L，例如為 O. 5 2. 5mg/L，例如為 I. 0 2· Omg/L。根據本專利技術第一方面的組合物，其是經過使用生理學可接受的空氣置換氣體處理后，使得組合物中的溶氧值低于5mg/L，例如為O. r5mg/L,例如為O. 2^4mg/L,例如為O. 5 2. 5mg/L，例如為 I. 0 2· Omg/L。根據本專利技術第一方面的組合物，其中生理學可接受的空氣置換氣體選自氮氣、二氧化碳、及其組合。根據本專利技術第一方面的組合物，其中滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其組合。根據本專利技術第一方面的組合物，其pH為2. (Γ7.0，即本專利技術組合物的pH為2. 0 7· 0，優選3. 0 6· 0，優選3. 5 5. 5。根據本專利技術第一方面的組合物，其中還包括pH調節劑。 根據本專利技術第一方面的組合物，其中pH調節劑選自鹽酸、枸櫞酸、檸檬酸、碳酸氫鈉、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鹽、氨水、及其組合。根據本專利技術第一方面的組合物，其中丹參酮IIA磺酸鈉在溶液中的濃度為O. 02 5%(w/v)，例如 O. I 2%(w/v)，例如 O. 2 l%(w/v)。根據本專利技術第一方面的組合物，其中滲透壓調節劑用量為可以調節溶液滲透壓至近似或者高于生理滲透壓的量。例如，通常而言，如果使用葡萄糖作為滲透壓調節劑，其在終溶液中的濃度應大約為5%或者更高。根據本專利技術第一方面的組合物，其中pH調節劑用量為使得溶液的pH為2. (Γ7. 0，即本專利技術組合物的pH為2. 0 7. 0，優選3. 0 6. 0，優選3. 5 5. 5。本專利技術第二方面提供了一種組合物，其中包含(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調節劑、和(C)水。根據本專利技術第二方面的組合物，其是溶液型的藥物組合物。在一個實施方案中，本專利技術第二方面的組合物是注射液。由此，在制備本專利技術組合物時所加入的水可以是注射用水。根據本專利技術第二方面的組合物，其由以下成分組成(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調節劑、(c)水、以及任選的(d)pH調節劑。根據本專利技術第二方面的組合物，其中滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其組合。根據本專利技術第二方面的組合物，其中pH調節劑選自鹽酸、枸櫞酸、檸檬酸、碳酸氫鈉、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鹽、氨水、及其組合。優選的PH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、其水溶液、及其組合。酸和堿配合使用是必要的，例如在使用鹽酸溶液調節pH時，如果調節過量，可以使用氫氧化鈉回調到期望的范圍。根據本專利技術第二方面的組合物，其中丹參酮IIA磺酸鈉在溶液中的濃度為O. 02 5%(w/v)，例如 O. I 2%(w/v)，例如 O. 2 l%(w/v)。根據本專利技術第二方面的組合物，其中滲透壓調節劑用量為可以調節溶液滲透壓至近似或者高于生理滲透壓的量。根據本專利技術第二方面的組合物，其中pH調節劑用量為使得溶液的pH為2. (Γ7. 0，即本專利技術組合物的pH為2. 0 7. 0，優選3. 0 6. 0，優選3. 5 5. 5。根據本專利技術第二方面的組合物，其在制備時充入生理學可接受的空氣置換氣體。在一個實施方案中，本專利技術第二方面的組合物在制備時充入生理學可接受的空氣置換氣體，使得所得組合物溶液的溶氧值低于5mg/L，例如為O. r5mg/L,例如為O. 2^4mg/L,例如為O. 5^2. 5mg/L，例如為I. (Γ2. Omg/L。在一個實施方案中，所述生理學可接受的空氣置換氣體選自氮氣、二氧化碳、及其組合。本專利技術第三方面提供了制備本專利技術第一方面或者第二方面所述組合物的方法，其包括以下步驟(i)使水中的溶解氧降低到所述組合物規定的溶解氧值以下；(ii)向適量水中加入滲透壓調節劑使其溶解，再加入丹參酮IIA磺酸鈉，使其溶解； (iii)任選地用pH調節劑調節溶液的pH值至所述組合物規定的pH值范圍內，補加水至配方全量；再任選地測試溶液的溶解氧，必要時使溶液中的溶解氧達到所述組合物規定的溶解氧范圍內；(iv)使所得溶液過濾并除菌，灌裝到玻璃瓶中，密封，即可。根據本專利技術第三方面的方法，其中步驟(i)是通過以下方式實施的將水加熱、或向水中充入生理學可接受的空氣置換氣體。優選地，步驟(i)是通過以下方式實施的向水中充入生理學可接受的空氣置換氣體。根據本專利技術第三方面的方法，其中步驟(ii)中所述適量水例如是配方用水量的約70、8%，例如約80、5%。步驟(ii)中術語“適量”具有本領域技術人員公知的含義，由于向水中加入的固體物本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種組合物，其中包含：(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調節劑、和(c)水。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：徐文凱，陳良強，王榮，
申請(專利權)人：廣東嶺南制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：