本發明專利技術提供了一種新型的藥物滲透泵制劑，其包括片芯和包衣膜，基于片芯總重，所述片芯包含：1-60wt%的藥物，5-90wt%的腔室結構形成材料，1-50wt%的腔室結構形狀調節劑，0.5-10wt%的潤滑劑，和1-60wt%的藥學上可接受的輔料；基于包衣膜總重，所述包衣膜包含：40-90wt%的半透膜包衣材料，5-40wt%的致孔劑，和0-20wt%的增塑劑。所述腔室結構形成材料遇水后能夠在片芯內部形成微細泡狀、孔狀或囊狀腔室型結構，通過對微細腔室結構的形態、大小及其演化速度的調控來實現對藥物釋放速度的控制。本發明專利技術的滲透泵制劑適用于水易溶性藥物和水難溶性藥物，尤其是低溶解性藥物或pH依賴性藥物的控制釋放。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物制劑領域，具體涉及一種具有特殊內部微細腔室結構的新型藥物滲透泵制劑。該新結構類型的滲透泵制劑適用于水易溶性藥物和水難溶性藥物，尤其適用于低溶解性藥物的控釋給藥。
技術介紹
滲透泵制劑因其具有恒速釋藥特征，能避免普通制劑給藥后造成的血藥濃度波動現象，減少對胃腸道及全身的副作用，其釋放特征受胃腸道可變因素的影響小，滲透泵的不同宏觀結構及其應用得到迅速發展和重視，多達數百個國內外專利均側重在滲透泵的宏觀結構上，設計了五花八門的數十種宏觀結構，但是沒有采用滲透泵內部的微細結構和其動態變化來控制藥物釋放。關于滲透泵制劑的文獻報道始見于1955年，最早依靠滲透壓作為釋藥動力的給藥裝置是Rose-Nelson型滲透泵。該裝置由藥室、鹽室和水室以及水室與鹽室間的剛性半透膜、鹽室與藥室間的彈性隔膜、裝置外包覆的剛性膜等6大部分組成。由于工藝復雜，體積龐大，達到80cm3,不具人體實用價值，Higuchi和Leeper對其進行了改進,于1971年設計出Higuchi-Leeper型滲透泵,去掉了水室，改為直接利用機體內的水分，從而大大簡化了滲透泵裝置的結構。1974年，由Theeuwes和美國Alza公司共同開發了初級滲透泵，其組成為含藥片芯，外包一層半透膜，包衣膜上開一釋藥小孔，使滲透泵制劑簡化成為普通包衣片的形式，因此適合于工業化生產。20世紀80年代滲透泵系統出現一種新的滲透泵設計，即微孔型滲透泵，在控釋膜上含有高比例的水溶性成分，提高包衣膜的通透性，使半透膜變為藥物分子也能透過的微孔性膜，與水接觸后水溶性成分溶解，使得控釋膜變為微孔膜。微孔型滲透泵去除了滲透泵制備過程中的打孔工序，然而，由于包衣膜中大量孔隙的出現，擴散作用隨之增強，導致釋放曲線由零級向一級轉變。對于一些難溶性或極易溶的藥物，僅憑藥物本身的滲透性很難達到理想的釋放速率。因此人們在單層滲透泵的基礎上加一動力層，通過調節動力層的膨脹速率進而控制藥物的釋放速率。1982年的推拉式滲透泵則適用于易溶或難溶性藥物，它是一種包有半透膜的雙層片。推拉式滲透泵上層是由藥物和輔料組成的含藥層，下層為聚合物和滲透活性物質組成的動力層。含藥層通過釋藥小孔與外界相聯，當服用藥物后，動力層內的聚合物推動藥室內的藥物經由釋藥小孔釋放。德國拜耳公司開發的硝苯地平控釋片，即為這種雙層滲透泵片。在此滲透泵基礎上，人們進行了多種改良，設計開發了多種具有不同宏觀結構特征的劑型，例如延遲釋放系統(US5221278)(用于脈沖制劑或延遲制劑)、活塞系統(US6132420)(可以獲得良好的延遲和脈沖效果)等。然而推拉式滲透泵制約其工業化生產，除了要進行打孔之外，還要進行含藥層的識別。在1991年出現了液體口服滲透泵系統，可將液體藥物制備成滲透泵，包括軟膠囊液體滲透泵(US7338663)、硬膠囊液體滲透泵和時滯型液體滲透泵(US20036596314)。藥液被包裹在軟膠囊中，在其外依次包隔離層、滲透促進層和控釋膜層，釋藥孔貫穿這3層。當此系統與外界的水環境接觸后，水分由控釋膜滲入，滲透層吸水后溶脹，使藥物從小孔釋放。近年來，在已有的各種滲透泵宏觀結構基礎上，相繼出現了一些新的設計。如以硝苯地平為模型藥物研制的三明治型滲透泵片系統(L.Liu，et al.J Control.Release, 2000，68:145-156)，它由中間的推動層和兩個附著的藥物層組成片芯，片芯外包一層半透膜，此系統的優點是藥物能從相對兩側的小孔釋放，因此避免了某些藥物對胃腸道黏膜的刺激作用。夾芯滲透泵片免去了藥物層的辨認過程。雙層混合孔型滲透泵制劑(D. Prabakaran, et al. Int. J. Pharm. , 2004, 284:95-108)，上層為單孔釋藥，下層為在體微孔釋藥，有利于不同溶解度藥物的同步釋放。將單層滲透泵片發展成可擠壓芯系統，用于遞送高劑量的溶解度低的藥物活性成分。不對稱膜滲透泵控釋制劑(US4008719、US6899887)是利用極薄而堅硬的表層和較厚的海綿狀多孔基底層構成的不對稱膜，以其水通透性高的特點，較好地解決了滲透泵控釋制劑中難溶性藥物釋放不完全的問題，而且易于通過控制膜的結構和孔隙度來調節膜對水的通透性。藥劑學中的致孔劑一般是指在包衣液中加入的增加包衣膜通透性的輔料，從而提 高藥物通過該膜的速率，這一類的致孔劑直接用于片芯內時，并未見報道能形成泡狀結構。藥用輔料中的一些高分子材料本身雖不具備多孔性，但由于具有一定的黏度與溶解度，在片芯內遇水后，由于表面張力的作用和不同輔料的溶解性質差異，可能在片芯內形成微細的泡狀或囊狀腔室型結構，同時，隨著片芯的水化程度的變化，這類微細腔室結構在片芯內部會發生定向遷移、積聚、成長等具有一定規律的演化。至今，未見有通過片芯內部結構演化的機制來實現控釋的滲透泵專利。美國專利(US4203439, US4331728)曾有報道過利用可產生氣泡的物質作為片芯內部推動室，使藥物恒速釋放且釋放完全，但這種滲透泵的結構是氣泡形成的壓力推動，不涉及由液態囊泡形成的泡狀微細結構。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種具有新型結構特征的滲透泵制劑，在其內部具有微細泡狀、孔狀或囊狀的動態腔室結構，并提供該結構類型滲透泵制劑的釋放特征調控方法與微細結構測定方法。為此，本專利技術提供了一種基于微細泡狀、孔狀或囊狀腔室結構的滲透泵制劑，通過對微細腔室結構的形態、大小及其演化速度的調控來實現對藥物釋放速度的控制。本專利技術的滲透泵制劑適用于水易溶性藥物和水難溶性藥物，尤其是低溶解性藥物或PH依賴性藥物的控制釋放，所述滲透泵制劑釋藥完全、釋藥速率可控。與傳統的通過宏觀結構來控制藥物釋放的滲透泵制劑相比較，本專利技術提供的滲透泵制劑的結構調控性良好且易于實現。同時本專利技術提供的滲透泵制劑所具有的微細腔室結構是一類動態結構，其微細腔室結構的表面積與總體積等參數的演變與釋放特征高度相關。當本專利技術的滲透泵制劑與水接觸時，其內部生成微細泡狀結構，泡狀結構的總體積Vb由O開始，逐漸增加；而片劑的外部膜形成的滲透泵外形體積(Vm)在接觸水后可能略有增加，但在釋放過程中基本保持不變。因此，(I)設片芯內固形物在接觸水后，在一個大氣壓下(即不在滲透泵內，完全被水化后)、相當于由滲透泵小孔中排出時的半固形物“濃度”時，其體積為Vd，則，令權利要求1.一種藥物滲透泵制劑，其包括片芯和包衣膜， 基于片芯總重，所述片芯包含l-60wt%的藥物，5-90wt%的腔室結構形成材料，l-50wt%的腔室結構形狀調節劑，O. 5-10wt%的潤滑劑，和l_60wt%的藥學上可接受的輔料； 基于包衣膜總重，所述包衣膜包含40-90wt%的半透膜包衣材料，5-40wt%的致孔劑，和0-20wt%的增塑劑。2.根據權利要求I所述的藥物滲透泵制劑，其中， 基于片芯總重，所述片芯包含20-50wt%的藥物，10-60wt%的腔室結構形成材料，5-40wt%的腔室結構形狀調節劑，l-5wt%的潤滑劑，和5-40wt%的藥學上可接受的輔料； 基于包衣膜總重，所述包衣膜包含60-80wt%的半透膜包衣材料，10-30wt%的致孔劑，和0-15wt%的增塑劑。3.根據權利要求I或2所述的藥本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種藥物滲透泵制劑，其包括片芯和包衣膜，基于片芯總重，所述片芯包含：1？60wt%的藥物，5？90wt%的腔室結構形成材料，1？50wt%的腔室結構形狀調節劑，0.5？10wt%的潤滑劑，和1？60wt%的藥學上可接受的輔料；基于包衣膜總重，所述包衣膜包含：40？90wt%的半透膜包衣材料，5？40wt%的致孔劑，和0？20wt%的增塑劑。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：張繼穩，伍麗，殷憲振，郭楨，李海燕，
申請(專利權)人：中國科學院上海藥物研究所，
類型：發明
國別省市：
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