本發明專利技術提供7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽的多晶型物、制備這些多晶型物的方法及其用途。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-噁二唑_5_基)_2_(4_三氟甲氧基芐基)-2，3- 二氫異吲哚-I-酮甲磺酸鹽的不同結晶形態、其制備及其用途。
技術介紹
親代謝性谷氨酸鹽受體(mGluR)由谷氨酸鹽活化，并在中樞神經系統中的突觸活 性中具有重要作用，包括神經可塑性、神經發育和神經變性。已經確定了八個mGluR亞型，其基于基本序列相似性、信號轉導連接和藥理特征分成三組。組-I包括mGluRl和mGluR5，其活化磷脂酶C和細胞內鈣信號的產生。組-II (mGluR2 和 mGluR3)和組-III (mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8)mGluR 介導腺苷酸環化酶活性的抑制和降低環AMP水平。在mGluR的神經生理作用的闡明中的最新進展已經確立了這些受體在急性和慢性神經和精神障礙和慢性和急性疼痛障礙的治療中為有希望的藥物靶標。因為mGluR的生理學和病理生理學重要性，需要能夠調節mGluR功能的新藥物和化合物。附圖說明圖I示出多晶型物A的XRPD結果。圖2示出多晶型物A的熔融特征(melting characteristics)。圖3示出多晶型物C的XRPD結果。圖4示出多晶型物C的熔融特征。圖5示出多晶型物D的XRPD結果。圖6示出多晶型物D的熔融特征。圖7示出多晶型物E的XRPD結果。圖8示出多晶型物F的XRPD結果。具體實施例方式7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-噁二唑_5_基)_2_(4_三氟甲氧基芐基)-2，3-二氫異吲哚-I-酮可如美國專利申請公開20080306077A1中所述制備，將其全部內容并入本文作為參考。美國專利申請公開20080306077A1描述了制備和使用前述化合物的方法。我們已經確定了 7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基_噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)_2，3- 二氫異吲哚-I-酮甲磺酸鹽的三個不同的結晶形態，在本申請中確定為多晶型物A、C和D。我們發現，7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-噁二唑_5_基)_2_ (4_三氟甲氧基芐基)-2，3- 二氫異吲哚-I-酮甲磺酸鹽的第一多晶型物(在實施例中描述為〃多晶型物A")可通過本申請所述的方法制備。因此，本專利技術的一個方面提供了制備7-甲基-5- (3-哌嗪-I-基甲基-噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)_2，3- 二氫異吲哚-I-酮甲磺酸鹽的多晶型物A的方法。本專利技術的另一方面提供了本申請所述的兩種或更多種多晶型物的組合。多晶型物(例如，實施例中所示的多晶型物A、C或D)在溶液中時呈現作為親代謝性谷氨酸鹽受體調節劑的活性，并且更具體地，呈現作為mGluR2受體增強劑的活性。所述化合物可預期在治療中用作藥物，具體地，用于治療與谷氨酸鹽功能障礙相關的神經和精神障礙。本專利技術的另一方面為治療患有本申請討論的任何病癥的受試者的方法，其中將有效量的本申請所述的多晶型物給藥于需要這種治療的患者。因此，本專利技術提供本申請定義的多晶型物，其在本申請所述疾病的治療中使用或 用于治療本申請所述的疾病。本申請定義的多晶型物可用于其中牽涉親代謝性谷氨酸鹽受體并且特別為mGluR2的作用的神經和精神障礙的治療中，包括但不限于以下障礙例如繼發于心臟旁路手術和移植的大腦缺陷(cerebral deficit subsequent to cardiac bypasssurgery and grafting)、中風(stroke)、腦缺血(cerebral ischemia)、脊髓創傷(spinal cord trauma)、頭部創傷(head trauma)、圍產期低氧(perinatal hypoxia) >心臟停搏(cardiac arrest)、低血糖性神經損傷(hypoglycemic neuronal damage)、癡呆(包括AIDS-誘導的癡呆)、阿爾茲海默氏病、亨廷頓舞蹈病(Huntington’ s Chorea)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、眼睛損傷(ocular damage)、視網膜病(retinopathy)、認知障礙(cognitive disorders)、特發性和藥物誘導的帕金森病(idiopathic and drug-induced Parkinson’ s disease)、肌疫攣(muscularspasms)和肌疫攣狀態(muscular spasticity)相關的障礙，包括震顫(tremors)、癲癇(epilepsy)和驚厥(convulsions)、繼發于長期癲癇持續狀態的大腦缺陷(cerebraldeficits secondary to prolonged status epilepticus)、偏頭痛(migraine)(包括偏頭痛性疼痛(migraine headache))、尿失禁(urinary incontinence)、精神活性物質耐受(substance tolerance)、精神活性物質脫癮(substance withdrawal)(包括以下精神活性物質，諸如阿片制劑(opiates)、尼古丁(nicotine)、煙草制品(tobacco products)、酒精(alcohol)、苯并二氣早類(benzodiazepines)、可卡因(cocaine)、鎮靜藥(sedatives)、安眠藥(hypnotics)等等)，精神病(psychosis)、精神分裂癥(schizophrenia)、焦慮癥(包括泛化性焦慮癥(generalized anxiety disorder)、驚恐性障礙(panic disorder) >社交恐怖(social phobia)、強制性障礙(obsessive compulsive disorder)和創傷后精神緊張性障礙(post-traumatic stress disorder, PTSD)),心境障礙(mood disorders)(包括抑郁癥(depression)、躁狂癥(mania)、雙相性精神障礙(bipolar disorders))、生理節律障礙(circadian rhythm disorders)(包括時差綜合癥(jet lag)和輪班工作綜合征(shift work))、三叉神經痛(trigeminal neuralgia)、聽覺缺失(hearingloss)、耳鳴(tinnitus)、眼睛的黃斑變性(macular degeneration of the eye)、嘔吐(emesis)、腦水腫(brain edema)、疼痛(包括急性和慢性疼痛病癥(acute and chronicpain states)、重度疼痛(severe pain)、頑固性疼痛(intractable pain)、神經性疼痛(neuropathic pain)、炎性疼痛(inflammatory pain)和創傷后疼痛(post-traumaticpain))、遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)、睡眠障礙(sleep disorders)(包括昏睡病(narcolepsy))、注意本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：H布拉德，SD科斯格羅夫，
申請(專利權)人：阿斯利康瑞典有限公司，
類型：
國別省市：
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