提供用于吸入器的填充罐的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)披露了提供用于吸入器(1)的填充罐(138)的方法，特別是提供罐(138)以及用藥物組分填充罐(138)的方法，其中罐(138)適用于加壓定量吸入器，優(yōu)選呼吸驅(qū)動吸入器(1)。所述方法包括提供基本上用環(huán)境條件的空氣填充的罐(138)以及用例如計量閥(134)密封所述罐(138)的開口。填充裝置通過計量閥(134)將加壓液體和/或者氣體分配至所述密封的空氣填充罐(138)中。所述加壓液體和/或者氣體包含至少一種推進(jìn)劑。在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之前，所述密封的空氣填充罐(138)基本上不存在推進(jìn)劑。此后，所述密封罐(138)基本上填充有至少一些推進(jìn)劑以及一些空氣。優(yōu)選地，所述密封罐(138)還含有藥物。在本領(lǐng)域中，在密封前立即用推進(jìn)劑凈化壓力填充罐以除去空氣。而本發(fā)明專利技術(shù)的方法排除了所述凈化步驟且在密封前所述密封罐(138)含有空氣而不含有推進(jìn)劑。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及，特別是提供罐以及用藥物組分填充所述罐的方法，其中罐適用于加壓定量吸入器(pressurised metered dose inhaler)。
技術(shù)介紹
吸入器，諸如干粉吸入器(DPIs)和加壓定量吸入器(pMDIs)，通常用于遞送大范圍的藥物。pMDI包括至少一個藥物罐,通過例如打開計量閥來驅(qū)動所述罐，以通過接口(mouthpiece)將一定劑量的藥物遞送至使用者。所述吸入器可通過手動驅(qū)動和/或者可具 有驅(qū)動機(jī)制來自動驅(qū)動所述罐，例如具有通過響應(yīng)于使用者的吸入進(jìn)行操作的呼吸驅(qū)動機(jī)制。所述呼吸驅(qū)動吸入器(BAIs)保證在使用者吸入時提供用于驅(qū)動罐時所分配的一定劑量的藥物，其特別用于難于協(xié)調(diào)分配一定劑量的藥物與吸入所述劑量的那些人。用于pMDI的典型藥物包括至少一種活性藥物成分(API)和優(yōu)選地任意一種或者多種推進(jìn)劑(優(yōu)選地為經(jīng)批準(zhǔn)用于吸入的多種臭氧友好的推進(jìn)劑中的一種，諸如1，I, I, 2-四氟乙烷(HFA 134a)或者I, I, I, 2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227))以及任何其它適當(dāng)組分，諸如表面活性劑、共溶劑、潤滑劑等。所述藥物可為混懸劑或者溶液劑或者它們的混合物。適用于pMDI的含有藥物的罐可通過多種常規(guī)方法中的一種來提供。典型地，將罐提供至填充管線或者臺(filling line or stage)上以用適當(dāng)藥物填充。在常規(guī)系統(tǒng)中，在填充階段之前可對罐進(jìn)行一種或者多種適當(dāng)制備步驟，諸如通過用壓縮空氣和/或者真空抽吸器(vacuum suction)吹風(fēng)來清潔，以及用推進(jìn)劑凈化等。然后將罐用適當(dāng)和精確量的藥物填充，所述藥物通常按照重量或者體積計量來計量至罐中。在填充后可替換地或者額外地將罐稱重以保證精確量的藥物存在于罐中。存在若干種已知的用溶液或者混懸液中的藥物填充pMDI罐的方法，包括冷填充(cold filling)和壓力填充(pressure filling)(典型為單一階段或者雙階段)。在冷填充方法中，將可揮發(fā)性推進(jìn)劑冷卻至低于其沸點(diǎn)且由此液化。通常將所需的API與液化推進(jìn)劑以及任何其它藥物組分混合，并將所述藥物提供至填充噴嘴中，由該噴嘴將藥物分配至位于填充管線上的罐中。然后通過用任何適當(dāng)?shù)挠嬃块y將所述罐密封。該方法的劣勢是需要精確控制且保持該系統(tǒng)的所有階段的低溫(特別是混合容器和延伸至噴嘴的管等)。所述冷溫度系統(tǒng)是昂貴的且難于操作，并且?guī)砹耸顾幬镏械乃魵饫淠膯栴}。此外，任何溫度變動可影響使用中的罐所提供的劑量濃度，這對于藥物是非常有害的。壓力填充是提供藥物至罐的可替換的方法。該方法相比于冷填充而言是有優(yōu)勢的，這是因?yàn)樵摲椒ú恍枰獙⑾到y(tǒng)組分冷卻至足夠低以使推進(jìn)劑液化的溫度。在壓力填充和冷填充方法中，長久以來認(rèn)為如上討論的凈化步驟需要首先保證填充罐中的壓力不能太高(認(rèn)為壓力太高可能導(dǎo)致在填充過程中或者填充后罐的爆裂)，也需要保證氧氣基本上由罐中除去以防止由于氧化導(dǎo)致的任何產(chǎn)物的化學(xué)降解，且需要進(jìn)一步保證水分基本上由罐中除去。認(rèn)為冷填充罐具有如下優(yōu)勢可揮發(fā)性液體使得罐中的空氣自凈化(這是因?yàn)樵陂y門打開之前，一些推進(jìn)劑將不可避免地蒸發(fā)并將空氣由所述罐排出)；而通常壓力填充方法不能自身凈化(除非在雙階段方法中，濃縮物含有比空氣組分重的可揮發(fā)物)。因此，標(biāo)準(zhǔn)壓力填充方法(無論是單階段還是雙階段)包括作為第一方法步驟的凈化，其在罐填充之前立即進(jìn)行。所述凈化步驟包括通常將若干滴液化推進(jìn)劑加入至空罐中，其快速汽化(在與溫?zé)峁藿佑|時)并將空氣由罐排出，然后立即準(zhǔn)備壓力填充，如上所披露。該步驟具有劣勢，這是因?yàn)橐肴魏晤~外步驟是消耗時間且更加昂貴的以及進(jìn)一步需要將過量的推進(jìn)劑釋放至環(huán)境中。在壓力填充方法中，所述推進(jìn)劑進(jìn)行壓力液化。在常規(guī)雙階段壓力填充方法中，API以及典型地任何其它藥物組分(例如共溶劑、表面活性劑、不揮發(fā)性液體等)預(yù)先混合為濃縮物，將其填充至空罐中。如果需要可將濃縮物冷卻。然后將罐用計量閥密封并將液化推進(jìn)劑經(jīng)閥門注射至密封罐中，與濃縮物混合以產(chǎn)生預(yù)期藥物。常規(guī)單階段壓力填充方法類似于雙階段方法，除了將濃縮物預(yù)先與推進(jìn)劑進(jìn)行壓力混合，并將混合物經(jīng)計量閥注 射至密封罐中。已知的罐填充方法的更詳細(xì)內(nèi)容在本領(lǐng)域中披露，例如披露于Metered DoseInhaler Technology pp79_107 (Tol S. Purewal&David J. ff. Grant, eds. , 1998)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供了用于提供用于吸入器的含有藥物的填充罐的方法，其克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。這通過獨(dú)立權(quán)利要求中定義的方法來實(shí)現(xiàn)。在第一個大方面，本專利技術(shù)提供了用于，所述方法包括以下步驟提供罐，所述罐包括適于容納藥物的外殼且具有用于接收藥物的開口，且所述罐基本上用環(huán)境條件的空氣填充；通過固定至計量閥或者其它密封裝置，密封所述空氣填充罐的開口 ；將所述密封的空氣填充罐提供至填充裝置中；以及由所述填充裝置通過所述計量閥或者其它密封裝置將加壓液體和/或者氣體分配至所述密封的空氣填充罐中，所述加壓液體和/或者氣體包含至少一種推進(jìn)劑，其中在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之前，所述密封罐基本上不存在推進(jìn)劑；且在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之后，所述密封罐基本上填充有至少第一部分的推進(jìn)劑以及第二部分的空氣。本專利技術(shù)進(jìn)一步涉及根據(jù)本專利技術(shù)的方法填充有至少一些藥物組分的罐，且涉及包括根據(jù)本專利技術(shù)的方法填充有藥物組分的罐的吸入器。本專利技術(shù)的實(shí)施方案在從屬權(quán)利要求中定義。本專利技術(shù)的優(yōu)勢在于不需要冷填充方法的顯著冷卻要求，而同時也避免了壓力填充方法的凈化步驟以及其相關(guān)劣勢。此外，常規(guī)pMDI裝置的問題在于如果在先前驅(qū)動后該裝置的計量閥在驅(qū)動或者打開位置保持一段延長的時間，則可出現(xiàn)隨后分配的氣霧劑的驅(qū)動重量的降低。出人意料地發(fā)現(xiàn)，如果在罐填充有藥物之前未凈化罐，則該作用顯著降低。因此，根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施方案，所述罐未按照常規(guī)進(jìn)行凈化。更確切的是所述罐保持填充有環(huán)境氣體，即空氣，且用計量閥密封(當(dāng)閥在其閉合位置時以密閉方式密封)，同時仍然填充有空氣。也就是說，在密封罐之前，有意的或者顯著量的推進(jìn)劑或者其它凈化液體或者氣體并未在任何階段意圖引入至罐中(以除去空氣)，并且將罐用推進(jìn)劑(或者與藥物組分混合的推進(jìn)劑)填充，同時所述罐仍然含有空氣。在密封和填充之前未進(jìn)行有意的凈化方法(以除去或者排出空氣)的所述罐稱作未凈化罐。在一些實(shí)施方案中，可在用計量閥密封罐之前加入活性藥物成分(API)和/或者其它藥物組分，但為了避免疑慮，該成分不包括在罐未凈化時用于凈化目的的任何推進(jìn)劑。本申請人出人意料地確定了未凈化罐(即在常規(guī)壓力填充方法中，在用藥物填充之前未用可揮發(fā)性推進(jìn)劑凈化的罐)中的壓力未超過安全界限，這與現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)相反。進(jìn)一步出人意料地確定的是氧氣的存在對于許多產(chǎn)物來說不是 有害的。本申請人還確定了可通過控制填充機(jī)器周圍的局部環(huán)境來降低通常陷于罐中的水的量。因此，對于許多產(chǎn)物，本申請人意外地確定了凈化不是必須步驟。除去凈化方法步驟有利地降低了作為填充方法結(jié)果的釋放至周圍氣氛的例如HFA推進(jìn)劑的量(為保證完成凈化標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐是將少量過量的推進(jìn)劑加入至罐中，且對于每個罐而言可將少量的推進(jìn)劑釋放本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：SC貝里，ACMP科洛姆巴尼，DC迪基，IM弗萊徹，DJ霍德森，RB詹森，KJ李，AJ朱德奇克，T佩奇，
申請(專利權(quán))人：阿斯利康英國有限公司，
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