抗病毒治療劑制造技術

如本文所述，本發明專利技術提供了式I的化合物：和包含所述化合物的藥物組合物、以及合成方法和用于制備所述化合物的中間體。所述式(I)的化合物可用作抗病毒劑和/或抗癌劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】抗病毒治療劑
技術介紹
病毒性疾病是世界上死亡和經濟損失的主要原因。病毒的黃病毒科由三個屬組成黃病毒屬(包括登革熱、西尼羅河和黃熱病病毒)、肝炎病毒(HCV)和瘟病毒屬(包括牛病毒性腹瀉病毒，BVDV)。由該科的成員引起的病狀和病況包括黃熱病、登革熱、乙型腦炎(日本腦炎)、圣路易斯型腦炎、乙型和丙型肝炎、西尼羅病和AIDS。目前，人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是造成全球范圍內最大數量的病毒相關的死亡的原因。盡管有一些藥物對治療HIV是有效的，但僅有少量藥物對治療HBV是有效的，并且沒有藥物對治療HCV是廣泛有效的。利巴韋林(I-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)是一種合成的、非干擾素誘導的、廣譜抗病毒核苷。利巴韋林在結構上與鳥嘌呤核苷類似，并具有體外抗數種DNA 和 RNA 病毒的活性，包括黃病毒科(Davis. Gastroenterology 118 :S104_S114，2000)。利巴韋林在40%的患者中將血清氨基轉移酶水平降至正常水平，但其不降低HCV-RNA的血清水平(Davis. Gastroenterology 118 :S104_S114, 2000)。因此，單獨的利巴韋林對降低病毒RNA水平是無效的。此外，利巴韋林具有顯著的毒性并且已知其會導致貧血。干擾素(IFNs)是近十年來可商購的用于慢性肝炎的治療的化合物。IFNs是由免疫細胞對病毒感染做出反應時產生的糖蛋白。IFNs抑制許多病毒，包括HCV的病毒復制。當作為丙型肝炎感染的唯一治療手段時，IFN將血清HCV-RNA抑制到無法覺察的水平。此外，IFN使血清氨基轉移酶水平正常化。遺憾的是，IFN的作用是暫時的并且僅在8 % -9 %的HCV 慢性感染的病人中出現持久應答(Davis. Gastroenterology 118 :S104_S114, 2000)。 HCV是一種正鏈單鏈RNA病毒，具有被充分表征的RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)和被充分表征的疾病進展。在世界范圍內，HCV已感染了估計I. 7億人，由于該疾病導致了嚴重的健康危機。確實，在接下來的若干年由于HCV-相關的肝臟疾病和肝細胞癌的死亡人數將超過由AIDS所引起的。埃及是世界上最為嚴重的國家，估計23%的人口攜帶病毒；而在美國，慢性感染的流行程度最近被確定為大約I. 87% (270萬人)。在大約50%的病例中，HCV感染轉化為慢性病。其中，大約20%發展為可導致包括肝細胞癌的肝功能衰竭的肝硬化。HCV的NS5B區的編碼65KDa RdRp被認為負責病毒基因組復制。RdRps起到所有正鏈病毒復制所需的病毒復制酶的催化亞單位的作用。已充分表征了 NS5B蛋白，其顯示出具有RdRps的保守⑶D基序并且在體外檢測系統中有報導。細胞定位研究顯示NS5B像NS5A 一樣在內質網中是細胞膜相關的，暗示這兩種蛋白質可能在酶加工現象之后仍然相互關聯。另外的證據暗示NS3、NS4A和NS5B彼此之間相互作用以形成配合物，該配合物具有作為HCV復制體系的部分的功能。已測定了 NS5B脫輔基酶蛋白的X-射線晶體結構，并且三份最近的出版物描述了該分子的獨特結構。這種類似于扁球體的對聚合酶來說獨特的形狀是因為手指和拇指子域間以這樣的方式廣泛的交互作用使得活性部位被完全包圍，形成15人寬和20人深的腔。模擬研究表明，NS5B脫輔基酶蛋白可提供模板引物而未引起子域的大運動，表明在聚合反應中該結構是保留的。得自黃病毒科和其他病毒科的各種成員的RdRp多肽顯示是保守的(J. A. Bruenn, Nucleic Acids Research, Vol. 19, No.2ρ·217,1991)。目前，在市場上沒有安全和有效的針對HCV聚合酶的治療藥物。目前存在對可用于治療諸如HCV、HIV和HBV的病毒感染的治療藥物和治療方法的需求。此外，目前還存在對可用于治療癌癥的治療藥物和治療方法的需求。盡管在癌癥的治療上有了重大進步，但其仍是重要的健康問題。據報道癌癥是高達四分之一美國人死亡的原因。雖然在癌癥和其他疾病的治療上取得了進步，但仍然存在對有效治療癌癥的新藥物的需求。專利技術簡述 本專利技術提供化合物，這些化合物是病毒RNA和DNA聚合酶(如來自乙型肝炎、丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒、脊髓灰質炎、柯薩奇病毒A和B、鼻病毒(Rhino)、埃可病毒(Eco)、天花、埃博拉病毒(Ebola)和西尼羅河病毒的聚合酶)的抑制劑，并且可用于治療HCV以及其它病毒感染(如黃病毒感染)以及癌癥。相應地，本專利技術提供如下文描述的式I的新化合物，或其藥學上可接受的鹽或前藥。本專利技術還提供藥物組合物，其含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥以及藥學上可接受的載體。該組合物可任選地含有一種或多種另外的抗病毒或抗癌藥物。本專利技術還提供用于在動物中治療病毒感染的方法，包括將有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥給予所述的動物。本專利技術還提供用于抑制病毒RNA或DNA聚合酶的方法，包括使聚合酶(在體外或體內)與有效抑制量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥與接觸。本專利技術還提供用于在動物中治療癌癥的方法，包括將有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥給予所述的動物。本專利技術還提供用于藥物治療(如用于治療病毒感染或用于治療癌癥)的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。本專利技術還提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥在制備用于在動物(如人)中治療病毒感染的藥物中的用途。本專利技術還提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥在制備用于在動物(如人)中治療癌癥的藥物中的用途。本專利技術還提供用于預防性或治療性治療病毒感染的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。本專利技術還提供用于預防性或治療性治療癌癥的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。本專利技術還提供本文公開的可用于制備式I化合物或其鹽或前藥的新的合成中間體和合成方法。某些式I化合物可以用作用于制備其它的式I化合物的合成中間體。專利技術詳述定義本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”是指衍生自藥學上可接受的堿、無機或有機酸的本公開的化合物。合適的酸的實例包括但不限于，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。衍生自合適的堿的鹽包括但不限于諸如鈉的堿金屬和氨。本文所用的術語“治療(treat) ”、“治療(treating) ”和“治療(treatment) ”包括在病狀/病況的臨床癥狀發作前給予化合物以預防任何癥狀，以及在病狀/病況的臨床癥狀發作后給予化合物以減少或消除病狀/病況的任何癥狀、方面或特征。此類治療不需要絕對有用。本文所用的術語“動物”是指任何動物，包括哺乳動物，諸如但不限于，小鼠、大鼠、其它嚙齒目動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬和靈長類動物。在本專利技術的一個具體實施方式中，所述的動物是人。關于治療病狀/病況的術語“治療有效量”是指當作為單一劑量或多劑量給藥時，單獨的或包含在藥物組合物中的化合物的量能夠對病狀/病況的任何癥狀、方面或特征具有任何可檢測的、積極的作用。此類作用不需要絕對本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2008.03.05 US 61/034,053;2008.07.09 US 61/079,3701.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥2.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中式I的化合物是式II的化合物3.權利要求2的化合物，其中W3不存在或是H。4.權利要求1-3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中所述化合物不是下列式(X)的化合物5.權利要求1-3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中所述化合物不是下列式的化合物6.權利要求1-3中任一項的化合物，其中所述化合物不是包含2個氮原子和一個雙鍵的6元環，其中B是被NReRd取代的。7.權利要求1-3中任一項的化合物，其中B是包含一個或多個雜原子和一個或多個雙鍵的5、7或8元環，其中B是被一個或多個氧代、硫代、NRcRd, F、Cl、Br、I、ORz, SRz、烷基、C = N,C = C-R、N3或S02R’任選取代的。8.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物是式III的化合物9.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物是式IV的化合物10.如權利要求9中所述的式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中 每個b、C和d獨立選自單鍵或雙鍵，條件是當b是雙鍵時，C是單鍵，當C是雙鍵時，b和d是單鍵，并且當d是雙鍵時c是單鍵； W是C = Re、CRfRf, CRg或0，條件是當W是C = Re、CRfRf或O時，b和c是單鍵，并且當W是CRg時，b或c之一是雙鍵； Re是O或S ; RjH;Rg 是 H、NRcRd、ORz 或 SRz ； W1是C = Rh、CRiRi^ CRj或0，條件是當W1是C = Rh、CRiRi、或O時，c和d是單鍵，當W1是CI^_時，則c或d之一是雙鍵； Rh是O或S ;Ri 和 Ri,是 H、CH3 或 Br ；Rj 是 CH3 或 H ;W2 是 C = Rk、(CR1R1, )p,、□ _ 、O、NH 或 N，條件是當 W2 是 C = Rk、CR1R1,、CR1^ O、或 NH 時 d是單鍵，當W2是N或CRm時d是雙鍵； Rk是O或S ;R1 和 Rr 是 H、CH3、OCH3 或 SCH3P’是I或2 ;Rm 是 H、NRcRd' F、Cl、Br、I、ORz、SRz、烷基、C = N, C = C-R、N3 或 SO2R';并且W3不存在或是H，條件是當W3不存在時，b是雙鍵。11.權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中所述式I的化合物是式V的化合物12.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物是式1-9的化合物13.權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物是式I的化合物。14.權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物是式2的化合物。15.權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物是式3的化合物。16.權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物是式4的化合物。17.權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物是式5的化合物。18.權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物是式6的化合物。19.權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物是式7的化合物。20.權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物是式8的化合物。21.權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物是式9的化合物。22.權利要求1-21中任一項的化合物，其中R1是H或NRaRb。23.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物選自24.權利要求23的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物選自25.權利要求1-24中任一項的化合物，其中R2是26.權利要求1-24中任一項的化合物，其中R2選自27.權利要求1-24中任一項的化合物，其中R2是28.權利要求1-24中任一項的化合物，其中R2選自29.權利要求1-24中任一項的化合物，其中R2選自30.權利要求1-24中任一項的化合物，其中R2是31.權利要求1-24中任一項的化合物，其中R2是32.權利要求1-24中任一項的化合物，其中R2選自33.權利要求1-24中任一項的化合物，其中R2是34.權利要求1-24中任一項的化合物，其中R2是35.權利要求1-24中任一項的化合物，其中R2是36.權利要求1-24中任一項的化合物，其中R2是37.權利要求1-24中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中R2是核糖、2-甲基核糖、2-脫氧核糖；2_脫氧-2-氟代核糖；阿拉伯糖；2_脫氧-2-氟代阿拉伯糖；2，3- 二脫氧核糖；2，3- 二脫氧-2-氟代阿拉伯糖；2，3- 二脫氧-3-氟代核糖；2，3- 二脫氧-2, 3- 二脫氫核糖；2，3- 二脫氧-3-疊氮核糖；2，3- 二脫氧-3-硫代核糖；或2, 3- 二脫氧-3-氧雜核糖。38.權利要求1-24中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中R2是硫代核糖、2-脫氧硫代核糖；2_脫氧-2-氟代硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2_脫氧-2-氟代硫代阿拉伯糖；2，3- 二脫氧硫...

【專利技術屬性】
技術研發人員：Y·S·巴布，P·錢德，P·科蒂安，吳明萬，V·S·庫馬，
申請(專利權)人：拜奧克里斯特制藥公司，
類型：
國別省市：