通過催化氫轉移的6-α-氨基N-取代的嗎啡喃的制備制造技術

本發明專利技術提供6-α-氨基N-取代的嗎啡喃的立體選擇性合成方法。具體地，本發明專利技術提供通過催化氫轉移的6-酮基N-取代的嗎啡喃的還原胺化方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術總體上涉及6-a -氨基N-取代的嗎啡喃(morphinan)的立體選擇性合成。具體地，本專利技術涉及通過催化氫轉移的6-酮基N-取代的嗎啡喃的還原胺化。
技術介紹
嗎啡喃(包括N-烷基化的嗎啡喃和去甲嗎啡喃)是重要的藥物，典型地用作鎮痛藥或藥物/酒精戒斷劑。取代的嗎啡喃，例如6-氨基衍生物，因其具有更高的藥效、更好的效力而可用于治療和/或可具有前藥的功能。盡管文獻中已報道了一些從6-酮基嗎啡喃形成6-氨基嗎啡喃的方法，這些方法都沒有提供6-a -氨基差向異構體的高產率的立體選擇性合成。此外，現有方法需要使用高反應性的還原劑和/或氫氣。因此需要簡單、溫和以及有效的方法來制備對映異構體純度高的6- a -氨基嗎啡喃。
技術實現思路
本專利技術提供從6-酮基N-取代的嗎啡喃立體選擇性合成6- a -氨基差向異構體的方法。具體地，6-酮基N-取代的嗎啡喃在氫轉移供體環境經歷還原胺化。因此簡言之，本專利技術的一個方面包括6-a-氨基N-取代的嗎啡喃的制備方法。該方法包括將6-酮基N-取代的嗎啡喃與胺源、含甲酸根離子的氫供體、過渡金屬催化劑和質子受體接觸，形成所述6- a -氨基N-取代的嗎啡喃。本專利技術的另一方面提供包括式(IV)的化合物的制備方法權利要求1.6-a-氨基N-取代的嗎啡喃的制備方法，該方法包括將6-酮基N-取代的嗎啡喃與胺源、含甲酸根離子的氫供體、過渡金屬催化劑和質子受體接觸，形成所述6-a -氨基N-取代的嗎啡喃。2.權利要求I的方法，其中所述6-酮基N-取代的嗎啡喃選自氫可酮、氫嗎啡酮、羥考酮、羥嗎啡酮、納洛酮和納曲酮；所述胺源選自伯胺和銨鹽；所述含甲酸根離子的氫供體選自甲酸、甲酸的鹽，以及甲酸和有機堿的混合物；所述過渡金屬催化劑包括釕、銠或銥；且所述質子受體具有大于約9的pKa。3.權利要求I或2中任一項的方法，其中6-酮基N-取代的嗎啡喃、所述胺源、所述氫供體和所述過渡金屬催化劑的接觸形成含6-亞胺嗎啡喃的甲酸鹽的第一中間體化合物，所述第一中間體化合物原位轉化為含6-a -氨基嗎啡喃的甲酸鹽的第二中間體化合物，且所述第二中間體化合物與所述質子受體的接觸形成所述6- a -氨基N-取代的嗎啡喃。4.權利要求I至3中任一項的方法,其中所述6-a -氨基嗎啡喃產物包含不多于約2%的6- P -氨基嗎啡喃差向異構體。5.包括式(IV)的化合物的制備方法6.權利要求5的方法，其中R1、R2、R7和R8為氫；R14為氫或羥基洱選自烷基、環烷基、環烷基甲基、烯基、芳基和雜環；R3選自烷氧基、羥基和保護的羥基；所述含甲酸根離子的氫供體選自甲酸、甲酸的鹽、以及甲酸和有機堿的混合物；R6選自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基和芳基，且所述胺源為伯胺；包括式(I)的化合物與伯胺和所述氫供體的摩爾比為約I : I : I至約I : 5 : 20 ;所述過渡金屬催化劑包括釕、銠或銥；包括式(I)的化合物與過渡金屬催化劑的摩爾比為約I : 0.0001至約I : 0.01;所述包括式(I)的化合物、所述胺源、所述過渡金屬催化劑和所述氫供體之間的反應在選自非質子溶劑、質子溶劑、非極性溶劑及其組合的溶劑存在下發生；所述包括式(I)的化合物、所述胺源、所述過渡金屬催化劑和所述氫供體之間的反應在約20°C至約100°C的溫度發生；且所述質子受體具有大于約9的pKa，并且選自氨、氫氧化銨、氫氧化鉀和氫氧化鈉。7.權利要求5至6中任一項的方法，其中所述氫供體包括甲酸和三乙胺。8.權利要求5至7中任一項的方法,其中所述過渡金屬催化劑為Noyori催化劑。9.權利要求5至8中任一項的方法，其中在將所述包括式(I)的化合物與所述胺源、所述氫源和所述過渡金屬催化劑接觸之后形成包括式(II)的第一中間體，且該第一中間體在原位轉化為包括式(III)的第二中間體其中 R選自烴基和取代的烴基； R1和R2獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、鹵素和{_}0R15 ； R3、R7和R8獨立地選自氫、烴基、取代的烴基和{_} OR15 ； R6選自氫、烴基和取代的烴基； R14選自氫和HOR15 ;且R15選自氫、烴基、取代的烴基和羥基保護基。10.權利要求5至9中任一項的方法，其中所述6-a -氨基嗎啡喃產物還包含包括式(V)的化合物 其中 R選自烴基和取代的烴基； R1和R2獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、鹵素和{_}0R15 ； R3、R7和R8獨立地選自氫、烴基、取代的烴基和{_} OR15 ； R14選自氫和HOR15 ;且 R15選自氫、烴基、取代的烴基和羥基保護基。11.權利要求5的方法，其中所述胺源為伯胺；包括式(I)的化合物與伯胺的摩爾比約為I : 2 ;所述氫供體包括甲酸和三乙胺；包括式(I)的化合物與甲酸和三乙胺的摩爾比約為I : 12 : 3;所述過渡金屬催化劑為二氯(對甲基異丙基苯)釕(II) 二聚體；包括式(I)的化合物與釕(II) 二聚體的摩爾比約為I : 0.001至I : 0.01 ;與所述伯胺、釕(II)二聚體和甲酸/三乙胺的反應在乙腈的存在下且在約20°C至約60°C的溫度發生；所述質子受體為氨；且與所述質子受體的反應在含水的質子溶劑系統中、在約9. 5的pH以及在室溫發生。12.權利要求5的方法，其中所述胺源為乙酸銨；包括式(I)的化合物與乙酸銨的摩爾比約為I : 12;所述氫供體包括甲酸和三乙胺；包括式(I)的化合物與甲酸與三乙胺的摩爾比約為I : 12 5;所述過渡金屬催化劑為二氯(對甲基異丙基苯)釕(II) 二聚體；包括式⑴的化合物與釕(II) 二聚體的摩爾比約為I : 0.001至I : 0.01 ;所述乙酸銨、所述釕(II) 二聚體和所述甲酸/三乙胺的反應在乙醇的存在下且在約20°C至約60°C的溫度發生；所述質子受體為氨；且與所述質子受體的反應在含水的質子溶劑系統中、在約9. 5的PH以及在室溫發生。13.權利要求5至12中任一項的方法，其中所述包括式(I)或(IV)的化合物的光學活性為(_)或(+)，C-5、C-13、C-14 和 C-9 的構型分別選自RRRR、RRRS, RRSR、RSRR、SRRR、RRSS, RSSR、SSRR、SRRS, SRSR、RSRS, RSSS、SRSS, SSRS, SSSR 和 SSSS,條件是 C-15 和 C-16都在分子的a面或P面；并且所述6-0-氨基差向異構體的含量少于2%。14.組合物，其包含a)包括式(IV)的化合物；和 b)少于約5%的所述包括式(IV)的化合物的6-0-氨基差向異構體其中 R選自烴基和取代的烴基； R1和R2獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、鹵素和{_}0R15 ； R3、R7和R8獨立地選自氫、烴基、取代的烴基和{_} OR15 ； R6選自氫、烴基和取代的烴基； R14選自氫和HOR15 ;且 R15選自氫、烴基、取代的烴基和羥基保護基。15.權利要求14的組合物，其中R1U和R8為氫；R14為氫或羥基洱選自烷基、環烷基、環燒基甲基、稀基、塊基和芳基；R3選自燒氧基、輕基和保護的輕基；R6選自氧、燒基、取代烷基、烯基、取代烯基、芳基和取代芳基；所述差向異構體的光學活性為(_)或(+本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：CW格羅特，GL坎特雷爾，JP麥克勒格，CE托馬森，FW莫瑟，
申請(專利權)人：馬林克羅特有限公司，
類型：發明
國別省市：