本發明專利技術提供了通過同時抑制屬于至少兩種不同組別的至少兩種mGluR來治療與代謝型谷氨酸受體(mGluR)相關疾病的方法。在一項實施方案中，提供了一種治療與mGluR2、mGluR3及mGluR5相關疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗劑。通過此方法治療的疾病包括例如尼古丁成癮、可卡因成癮以及抑郁癥。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
本專利技術總體而言涉及治療與代謝型谷氨酸受體相關疾病的方法、更具體地涉及治療與代謝型谷氨酸受體2、3及5相關疾病的方法。背景信息谷氨酸受體在許多神經系統性、神經退行性、精神病性以及心理疾病中發揮作用，同時多種哺乳動物病狀也與這些受體的異常活性相關。谷氨酸受體已被分為“離子通道型(ionotropic) ”或“代謝型(metabotropic) ”兩類。離子通道型受體與位于神經元細胞膜 上陽離子通道的開放直接偶聯。代謝型受體屬于G蛋白偶聯受體家族，同時其與導致磷酸肌醇水解增強、磷脂酶D活化、cAMP形成增加或降低以及離子通道功能改變的系統相偶聯。根據氨基酸序列同源性、轉導機制以及結合選擇性，代謝型谷氨酸受體(mGluR)被分為三組組I、組II以及組III。組I包括代謝型谷氨酸受體I和5(mGluRl和mGluR5)，組II包括了代謝型谷氨酸受體2和3 (mGluR2和mGluR3)，組III包括代謝型谷氨酸受體4、6、7和8 (mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。每種類型mGluR均可發現數種亞型。例如，mGluRl 的亞型包括 mGluRla、mGluRlb 及 mGluRlc。只在最近，研究人員才開始闡明每組mGluR的生理作用。例如，組II的代謝型谷氣Ife受體(mGluII)、包括mGlu2和mGlu3受體，為抑制性自身受體，其王要位于遍及哺乳動物腦部的谷氨酸能傳入神經上，其于此處降低興奮性谷氨酸傳導(Cartmell和Schoepp, J Neurochem 75:889-907,2000)。GABAb 受體與 mGluII 受體有著相近的結構和功能同源性(Schoepp, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 299 12-20, 2001),同時其也可負性調節谷氨酸傳導。近來，mGluII及GABAb受體的激活也顯示可降低腹被蓋區(VTA)及伏隔核(accumbens nucleus, NAcc)中的興奮性谷氨酸傳導(Bonci 等人，Eur. J. Neurosci.,9 :2359-2369,1997 ；Xi 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，300 :162-171，2002 ；Erhardt 等人，Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. , 365 :173-180, 2002),這提不這些受體可調節腦部獎賞環路的活性。因此，分別是mGluII和GABAb受體激動劑的LY314582和CGP44532顯示可于未經藥物處理的大鼠中提高顱內自我刺激(ICSS)獎賞的閾值(Macey等人，Neuropharmacology, 40 :676-685, 2001 ；Harrison 等人，Psychopharmacology, 160 :56-66,2002)，這證明mGluII和GABAb受體可負性調節腦部獎賞功能。此外，不斷有證據表明，在藥物依賴的發展過程中，mGluII和GABAb受體功能增強。例如，延長嗎啡、可卡因或安非他明治療增強了位于VTA和NAcc中的mGluII和GABAb受體對谷氨酸傳導的抑制性調節(Manzoni 和 Williams, J. Neurosci.，19 :6629-6636,1999 ；Xi等人，Soc. Neurosci. , Abstr27 :2596,2001 ；Giorgetti 等人，Neuroscience, 109 :585-595,2002)。闡明組I mGluR生理作用的嘗試提示，這些受體的激活可引起神經元的興奮。有證據表明，此種興奮是由于突觸后mGluR的直接激活所致，不過其也同時提示發生了突觸前 mGluR 的激活，導致神經遞質釋放增加(Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15 :92,1992,Schoepp, Neurochem. Int. 24 :439,1994, Pin 等人，Neuropharmacology 34 :1,1995.)。因此，有人已提出，組I mGluR拮抗劑可用于治療神經系統疾病，如老年性癡呆、帕金森病、阿爾茨海默病、亨庭頓舞蹈病、疼痛、癲癇以及頭部外傷。不過，關于同時拮抗屬于不同組別的mGluR所可能實現的潛在治療益處尚了解甚少。此外,關于是否mGluR拮抗劑可用于治療如精神活性物質濫用(substance abuse)和抑郁癥這些疾病尚幾無所知。本專利技術致力于這些問題并進一步提供有關益處。專利技術概述 本專利技術提供了通過同時抑制屬于至少兩種不同組別的至少兩種mGluR來治療與代謝型谷氨酸受體(mGluR)相關疾病的方法。在一項實施方案中，提供了治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗劑。在另一項實施方案中，本專利技術提供了治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2及mGluR5的拮抗劑，從而治療此疾病。在再一項實施方案中，本專利技術提供了治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR3、及mGluR5的拮抗劑，從而治療此疾病。在再一項實施方案中，本專利技術提供了治療精神活性物質濫用的方法。一方面，依照此實施方案的方法包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗劑，其中的有效量足以于所述對象中減少、抑制或消除對所述物質的需求。在再一項實施方案中，本專利技術還提供了治療抑郁癥的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2、mGluR3和/或mGluR5的拮抗劑，從而治療抑郁癥。該抑郁癥可為藥物誘導或非藥物誘導的抑郁癥。在另一項實施方案中，本專利技術提供了篩選藥劑的方法，該藥劑可提高mGluR2、mGluR3和/或mGluR5拮抗劑至少部分使非人類哺乳動物對象的顱內自我刺激(ICSS)閾值所反映的腦部獎賞功能的缺陷正常化的能力，該方法包括a)影響對象的ICSS閾值；b)向對象施用足量的已知抑制劑，以在單獨或聯合另一種抑制劑施用時至少部分使ICSS閾值正常化，其中該已知抑制劑為mGluR2、mGluR3及mGluR5中至少一種的拮抗劑。c)向非人類哺乳動物對象施用有效量的試驗藥劑，其中該試驗藥劑為mGluR2、mGluR3及mGluR5中至少一種的已知或可疑拮抗劑；以及d)確定是否該試驗藥劑可提高已知抑制劑至少部分使ICSS閾值正常化的能力，從而鑒定可提高該已知抑制劑至少部分使ICSS閾值正常化的能力的藥劑。—方面,該方法包括與已知或懷疑為mGluR5拮抗劑的試驗藥劑同時施用mGluR2和/或mGluR3抑制劑，如LY341495。另一方面，該方法包括與已知或懷疑為mGluR2和/或mGluR3拮抗劑的試驗藥劑同時施用mGluR5抑制劑如MPEP。附圖簡介圖I為大鼠腦部冠狀切面的圖形表示，其顯示腹側被蓋區注射位點的組織學重建(根據1986年((Paxinos和Watson圖集》，前囟點后方5. 30-6. 72mm)。黑色圓圈指示位于VTA內并納入統計分析的注射尖位置。注射位點位本文檔來自技高網...
【技術保護點】
治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節代謝型谷氨酸受體2、代謝型谷氨酸受體3及代謝型谷氨酸受體5的拮抗劑，從而治療該疾病。
【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：A·馬爾庫，P·肯尼，N·佩特森，S·塞梅諾娃，
申請(專利權)人：諾瓦提斯公司，斯克里普斯研究所，
類型：發明
國別省市：
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