一種5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法，涉及一種應用比較廣泛的抗病毒藥物鹽酸阿比朵爾的關鍵中間體5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法。該方法依次包括如下步驟：采用3-氯-4-硝基苯酚作為原料,依次用乙酰化試劑與酚羥基進行反應、再與丙二酸酯的鈉鹽進行取代反應、最后在加壓條件下進行氫化環合反應得到5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯，本發明專利技術提出了一條全新的合成路線，各步反應步驟簡潔、工藝簡單，原料便宜易得，各步反應均為較常規操作，能有效的降低生產成本。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種抗病毒藥物鹽酸阿比朵兒的中間體的制備方法，具體涉及一種制備5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的方法。
技術介紹
鹽酸阿比朵兒(Arbidol Hydrochloride)是由前蘇聯藥物化學研究中心研發的一類廣譜抗病毒藥物，化學名為6-溴-4- 二甲胺基甲基-5-羥基-I-甲基-2-(苯硫甲基)-1Η-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，該藥品于1993年再俄羅斯 首次上市，藥用為一水合物，該藥物除具有免疫調節作用和干擾素誘導作用外，還有很好的抗病毒活性，臨床用于防治流感和其他急性病毒性呼吸道感染。該藥品目前主要的生產工藝大同小異，主要區別在于其關鍵中間體I-甲基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法，主要有以下兩種 一，論文《鹽酸阿比朵兒的合成》(中國醫藥工業雜志，2004，35 (8)，457-458)中提到采用對苯二醌和3-氨基巴豆酸乙酯為原料，經過環化、保護、烴基化和溴化等反應制備得到關鍵中間體I-甲基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-3-吲哚羧酸乙酯，該方法操作相對簡便，收率也較好，但是其使用的原料3-氨基巴豆酸乙酯的刺激性較大，對生產安全和工人健康有一定的隱患，并且國內價格較為昂貴，工藝產生的三廢較多，處理成本大，直接導致產品的生產成本較高。二，論文《I-甲基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-IH-吲哚_3_羧酸乙酯》(精細與專用化學品，2007，15 (13)，14-16)中提到也可以采用3-甲氨基_2_ 丁烯酸乙酯和對苯醌作為原料經過環化、保護和溴化三步反應得到關鍵中間體I-甲基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-3-吲哚羧酸乙酯，該方法使用易得的原料預先制備得到3-甲氨基-2- 丁烯酸乙酯，能有效的降低成本，但是其中環化步驟收率過低，僅為52%，導致副產物較多，后處理和分離純化較為困難，在提高了成本的同時也影響了產品質量。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種設備簡單、反應條件較為溫和、便于操作并無損環境的抗病毒藥物鹽酸阿比朵爾中間體5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法。本專利技術解決其技術問題所采用的技術方案是 ，其特征在于以式(I)表示的5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯按照如下步驟獲得權利要求1.，其特征在于以式(I)表示的5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯按照如下步驟獲得2.根據權利要求I所述的，其特征在于所述的堿性環境通過在反應體系中加入碳酸鈉或者碳酸鉀實現。3.根據權利要求I或2所述的，其特征在于該方法包括如下步驟 A.2-氯-4-乙酰氧基硝基苯的制備 在反應器中按照I :2-10的重量比加入3-氯-4-硝基苯酚(II)和丙酮，在加入碳酸鈉或者碳酸鉀，升溫至40°C攪拌10分鐘，然后在此溫度下滴加乙酰氯，乙酰氯的加入量為3-氯-4-硝基苯酚(II)重量的0.45-0. 50倍，滴加過程控制混合物溫度不超過50°C，滴加完畢后撤去加熱裝置，繼續攪拌反應4-6小時，反應結束后反應混合液倒入到冰水中，過濾收集析出的固體，干燥后得到粗品，粗品用甲醇重結晶，甲醇的用量為3-氯-4-硝基苯酚(II )重量的1-2倍，得到2-氯-4-乙酰氧基硝基苯(III)； B.2- (5-乙酰氧基-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯的制備 將2-氯-4-乙酰氧基硝基苯(III)與丙二酸二乙酯分別溶于有機溶劑，丙二酸二乙酯的用量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯(III)重量的0. 74-0. 90倍，在丙二酸二乙酯與有機溶劑的混合物中加入含量為80% (重量)的氫化鈉，氫化鈉的加入量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯(III)重量的0. 13-0. 17倍，加畢后室溫攪拌2小時，然后再加入先前配制好的2-氯-4-乙酰氧基硝基苯(III)和有機溶劑的混合液，得到的混合物在攪拌下升溫至90-100°C反應6-8小時，反應結束后，混合液倒入水中，析出的固體為2- (5-乙酰氧基-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(IV)粗品，干燥后經乙醇重結晶，得到精品2- (5-乙酰氧基-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(IV); C.5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備向中壓氫化反應器中按照I :10-20的重量比加入2- (5-乙酰氧基-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(IV)和有機溶劑，再加入含量為10% (重量)的鈀碳催化劑，攪拌均勻后，密閉反應器，升溫至50-55°C，然后通入氫氣，使反應器內壓力為3-5MPa，保持此壓力下升溫至70-75°C，在此溫度下攪拌反應6-8小時，反應結束后，放空反應器，使之壓力為0. IMPa左右，打開反應器，過濾回收催化劑，濾液減壓濃縮除去溶劑后得到產物粗品，即5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯(I)。4.根據權利要求3所述的，其特征在于步驟A中的有機溶劑為DMF，步驟C中的有機溶劑為無水乙醇或者無水甲醇。5.根據權利要求3所述的，其特征在于步驟A中，所述碳酸鈉的加入量為3-氯-4-硝基苯酚(II )重量的0. 61-0. 68倍，碳酸鉀的加入量為3-氯-4-硝基苯酚(II)重量的0. 79-0. 88倍。6.根據權利要求4所述的，其特征在于步驟A中，所述碳酸鈉的加入量為3-氯-4-硝基苯酚(II)重量的0. 61-0. 68倍，碳酸鉀的加入量為3-氯-4-硝基苯酚(II)重量的0. 79-0. 88倍。7.根據權利要求I所述的，其特征在于該方法具體包括如下步驟 A.2-氯-4-乙酰氧基硝基苯的制備 在反應器中按照I :2-10的重量比加入3-氯-4-硝基苯酚(II)和丙酮，在加入碳酸鈉或者碳酸鉀，碳酸鈉的加入量為3-氯-4-硝基苯酚(II)重量的0. 61-0. 68倍，碳酸鉀的加入量為3-氯-4-硝基苯酚(II)重量的0. 79-0. 88倍；升溫至40°C攪拌10分鐘，然后在此溫度下滴加乙酰氯，乙酰氯的加入量為3-氯-4-硝基苯酚(II)重量的0. 45-0. 50倍，滴加過程控制混合物溫度不超過50°C，滴加完畢后撤去加熱裝置，繼續攪拌反應4-6小時，反應結束后反應混合液倒入到冰水中，過濾收集析出的固體，干燥后得到粗品，粗品用甲醇重結晶，甲醇的用量為3-氯-4-硝基苯酚(II )重量的1-2倍，得到2-氯-4-乙酰氧基硝基苯(m)； B.2- (5-乙酰氧基-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯的制備 在反應器中按照I :2的重量比加入2-氯-4-乙酰氧基硝基苯(III)和DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，室溫攪拌均勻后待用；在另一反應器中加入丙二酸二乙酯和DMF，丙二酸二乙酯的加入量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯(III)重量的0. 74-0. 90倍，DMF的加入量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯(III)重量的4-8倍，加畢后攪拌均勻，再加入含量為80%的氫化鈉，氫化鈉的加入量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯(III)重量的0. 13-0. 17倍，加畢后室溫攪拌2小時，然后再加入先前配制好的2-氯-4-乙酰氧基硝基苯(III)和DMF的溶液，然后混合物在攪拌下升溫至90-100°C反應6-8小時，反應結束后，混合液倒入水中，析出的固體為2- (5-乙酰氧基-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(IV)粗品，干燥后經乙醇重結晶，乙醇的用量為2-氯-4-乙酸氧基硝基苯(III)重量的1本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種5？乙酰氧基？3？吲哚羧酸乙酯的制備方法，其特征在于：以式（I）表示的5？乙酰氧基？3？吲哚羧酸乙酯按照如下步驟獲得：，該方法采用3？氯？4？硝基苯酚（Ⅱ）作為原料，在堿性環境下與乙酰氯發生取代反應制得2？氯？4？乙酰氧基硝基苯（Ⅲ），然后在有機溶劑存在下，2？氯？4？乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）與丙二酸二乙酯和氫化鈉進行取代反應得到2？（5？乙酰氧基？2？硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ），最后2？（5？乙酰氧基？2？硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）在有機溶劑和鈀碳催化劑存在下，與氫氣發生還原關環反應，得到5？乙酰氧基？3？吲哚羧酸乙酯（Ⅰ）。2012102229482100001dest_path_image002.jpg
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：宋苗根，王金銀，
申請(專利權)人：浙江金伯士藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
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