六元芳雜環(huán)并咪唑巰乙酰胺類衍生物及其制備方法與應用技術

本發(fā)明專利技術屬于醫(yī)藥技術領域，具體公開了一類如通式I所示的六元芳雜環(huán)并咪唑巰乙酰胺類衍生物及其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，其制備方法以及含有一個或多個此類化合物的組合物在治療和預防人免疫缺陷病毒(HIV)感染藥物中的應用。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
六元芳雜環(huán)并咪唑巰乙酰胺類衍生物及其制備方法與應用
本專利技術屬于醫(yī)藥
，具體涉及六元芳雜環(huán)并咪唑巰乙酰胺類衍生物及其制備方法與制藥用途。
技術介紹
人免疫缺陷病毒1型(HIV-I)是艾滋病(AIDS)的主要病原體。自1981年發(fā)現(xiàn)以來，艾滋病已成為危害人類生命健康的重大傳染性疾病。雖然目前高效抗逆轉錄療法 (HAART)的實施是抗艾滋病治療的一項重大突破，但是由于耐藥性的出現(xiàn)及長期服藥的毒性問題極大地限制了該療法的應用，新型抗艾滋病藥物的研發(fā)刻不容緩。逆轉錄酶(RT) 在病毒整個生命周期中起著關鍵作用，靶向于HIV-IRT非底物結合位點的非核苷類抑制劑 (NNRTI)具有高效、低毒的優(yōu)點，成為HAART療法的重要組成部分。但是由于NNRTIs結合位點的氨基酸易發(fā)生突變，導致耐藥毒株的產(chǎn)生及蔓延，使該類藥物迅速喪失臨床效價。因此研發(fā)新型、高效抗耐藥的NNRTIs是目前抗艾滋病藥物研究的重要方向。(參見①《抗艾滋病藥物研究》，劉新泳主編，人民衛(wèi)生出版社，北京，2006，12.②Sian P, Chen X，Li D, Fang Z, De Clercq E, Liu X. Med ResRev. 20IlApr 26. doi :10.1002/med. 20241.)五元及六元雜環(huán)化合物具有廣泛的抗HIV活性，它們在HIV非核苷類逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、Rev抑制劑等的研究中發(fā)揮重要作用。它們可以作為構成藥效團的基本結構母核，以適合藥物特殊作用靶點的空間要求；還可以作為活性取代基或環(huán)系的組成部分而產(chǎn)生相應的生物活性；另外雜環(huán)具有較好的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性及生物相容性。因此，它們被廣泛應用于新型抗HIV先導化合物的發(fā)現(xiàn)及結構優(yōu)化。(Sld)Zhan P, Liu X，De Clercq E . Curr Med Chem. 2008,15(15) 1529-1540.② Zhan P, Liu X，De ClercqE.CurrMedChem. 2011，18(1)，29-46.)。芳唑巰乙酰胺類化合物是一類新型、高效抗耐藥的HIV-1NNRTI，對野生型及多種嚴重耐藥株(K103N、Y181C、Y188L及K103N/Y181C雙突變株等)均具有很強的抑制活性。 其中 1，2，4_ 三唑衍生物 VRX-480773(Zhang Ζ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007,51 (2) :429-37.)禾口 RDEA—806(Moyle G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010,54(8) :3170-8.)正分別處于臨床前和臨床IIa期研究，RDEA-806對許多耐藥性病毒株(包括TMC125產(chǎn)生的耐藥病毒株)的抑制活性均優(yōu)于抗艾滋病上市藥物依法韋侖 (Efavirenz)，具有良好的耐受性，無明顯的毒副作用。有望成為新的抗HIV藥物。本專利專利技術人曾對該類抑制劑進行廣泛的結構修飾，發(fā)現(xiàn)了其它類結構多樣的新型芳唑巰乙酰胺衍生物，其中1，2，3_噻二唑系列活性最好，在細胞水平的抗HIV-I活性實驗中，有10余個 1，2，3-噻二唑衍生物的活性優(yōu)于上市藥物奈韋拉平(NVP)或地拉韋定(DLV)，而且細胞毒性較低，代表性化合物為ZP7，具有較大的開發(fā)價值。(參見①Wang Z，et al. Bioorg Med Chem Lett. 2006，16(16) :4174-7.② De La Rosa M, et al. Bioorg MedChem Lett. 2006， 16(17) :4444-9.③ Zhang Z, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007,51 (2) 429-37. (4) RossottiR, et al. HIV Ther. 2009，3 (1)，66-77.⑤ Zhan P, et al. Bioorg MedChem. 2009，17(16) :5920-7.)。 權利要求1.具有通式(I)的六元芳雜環(huán)并咪唑巰乙酰胺類衍生物或藥學上可接受的鹽、酯或前藥2.權利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一3.權利要求1或2的化合物，其特征在于是下述化合物之一.2-(3-(2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)-N-苯基乙酰胺(Ial)、N-(2-氯苯基)-2-(3-(2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)乙酰胺 (Ia2),N-(2-氟苯基)-2-(3-(2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)乙酰胺 (Ia3),N-(2-溴苯基)-2-(3-(2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)乙酰胺 (Ia4)、N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-(3-(2，4，6_三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)乙酰胺(Ia5)、.2-(3-(2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)-N-(4-甲基-2-硝基苯基)乙酰胺(Ia6)、.2-(3-(2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺(Ia7)、N-(4-乙酰基-2-溴苯基)-2-(3-(2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)乙酰胺(IaS)、N- (2-氯吡啶-3-基)-2- (3- (2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶-2-巰基) 乙酰胺(Ia9)、N-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)乙酰胺(IalO)、.2- (3- (2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶-2-巰基)-N-鄰甲苯乙酰胺 (Iall)、甲基3-溴-4-(2-(3-(2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)乙酰胺基)苯甲酸(Ial2)、乙基3-溴-4-(2-(3-(2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)乙酰胺基)苯甲酸(Ial3)、.1-(2，4-二溴苯基)-2-(3-(2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)乙酮基(Ial4)、.1-(3，4-二氯苯基)-2-(3-甲苯-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)乙酮基(Ial5)、.l-(3，4-二氫喹啉-K2H)-基)-2-(3-(2，4，6_ 三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶-2-巰基)乙酮基(Iaie)、.1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)_基)-2-(3-(2，4，6_ 三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶-2-巰基)乙酮基(Ial7)、N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-(3-(2，4，6_三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶_2_巰基)乙酰胺(IalS)、N-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(2，4，6_三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶-2-巰基)乙酰胺(Ial9)、N- (4-磺酰胺基-2-溴苯基)-2- (3- (2，4，6-三甲苯基)-3H-咪唑并吡啶-2-巰基)乙酰胺(Ia20)、.2-(1-(2，4，6-三甲苯基)-IH-咪唑并吡啶_2_巰基)-N-苯基乙酰胺(Ibl)、N-(2-氯苯基)-2-(1-(2，4，6-三本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：劉新泳，展鵬，李瀟，
申請(專利權)人：山東大學，
類型：發(fā)明
國別省市：