左旋(R)班布特羅在制備治療呼吸性疾病的吸入性藥物制劑和藥物組合中的應用制造技術

本發明專利技術涉及左旋(R)班布特羅及外消旋班布特羅及其藥鹽在制備治療哮喘癥或慢性阻塞性肺病或其它疾病的適用于吸入給藥的藥物制劑中的用途；與口服相比，通過吸入支氣管和肺部的方式給予左旋班布特羅或外消旋班布特羅，具有藥效強、毒性低、起效快和維持時間長的優點，從而可以更為有效地控制哮喘和慢性阻塞性肺病。本發明專利技術還涉及左旋班布特羅及外消旋班布特羅與皮質類固醇以及與其它有藥效活性藥物的組合的吸入劑制。本發明專利技術還涉及左旋(R)班布特羅在制備具有較低藥物耐受性和哮喘惡化風險的用于治療呼吸道疾病的藥物中的新用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及藥物，具體涉及左旋(R)班布特羅在制備治療哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)和其它呼吸性疾病的吸入性藥物制劑和吸入性藥物組合中的應用。將班布特羅氣霧劑吸入到細支氣管和肺中能高效率的顯著改善對哮喘或COPD的控制，和口服相比較，吸入效果更快，作用時間更長，且降低了毒性。本專利技術也涉及(R)班布特羅、或班布特羅與類固醇或其它治療活性藥物的組合作為吸入治療劑。此外，作為吸入藥物的(R)班布特羅的應用比班布特羅更有優勢。本專利技術還涉及(R)班布特羅作為治療呼吸性疾病的藥物的應用，該應用具有降低的藥物耐受性，以及降低的和班布特羅相關的哮喘惡化的風險。
技術介紹
哮喘或慢性阻塞性肺病(阻塞性肺病)是一種常見病和多發病，班布特羅作為口服抗哮喘藥及抗阻塞性肺病已經有近20年的臨床使用歷史。班布特羅是一種β 2受體激動劑，通過擴張支氣管而起到抗哮喘或抗阻塞性肺病的治療效果。班布特羅還是手性的外消旋(舊)藥物，含有等量的左旋(R)和右旋( 對映體。左旋(R)班布特羅是有擴張支氣管活性的優映體，而右旋(S)-班布特羅是沒有相似活性的劣映體，且有更強的心臟毒性。 (Tan&Cheng, U. S. Patent, 2002)班布特羅是前體藥，口服吸收后通過體內血漿或組織中的膽鹼酯酶的水解生成具有擴張支氣管活性的特布它林而發揮作用。盡管體內膽鹼酯酶有極高的活性，但由于外消旋班布特羅(班布特羅)或左旋(R)班布特羅既是膽鹼酯酶的底物， 又同時抑制膽鹼酯酶的酶活性，班布特羅或左旋(R)班布特羅的這一特點，使得吸收進入體內BM釋放出有的過程是一逐漸上升和平緩的過程，班布特羅或左旋(R)班布特羅口服后其原形藥的血液濃度逐級上升，達到平臺后，可維持M小時以上。因此班布特羅或左旋(R) 班布特羅也是一種生物緩釋劑，具有長效的抗哮喘作用。班布特羅或左旋(R)班布特羅均有很好的口服生物利用度，達50-70%。口服后，班布特羅或左旋(R)班布特羅血液中達到最大濃度的時間(Tmax)為60分鐘左右。此外，由于其親脂性和口服后首過保護效應可使班布特羅或左旋(R)班布特羅在肺組織具有相對較高的濃度。口服12小時后肺組織和血漿班布特羅濃度比可達20倍。 (Svensson,New drugs for Asthma Therapy，1991)。因此，即使口服給藥，班布特羅也可選擇性的作用于肺，發揮有效的抗哮喘作用，具有類似吸入給藥的優勢。然而，班布特羅或左旋(R)班布特羅的口服制劑仍具有以下缺陷第一、起效慢 由于活性的原形藥從班布特羅或左旋(R)班布特羅的釋放是逐漸上升和平緩的過程，而不是快速大量釋放，和直接口服原型藥特布它林相比，口服班布特羅的后血液中原型藥特布它林的達峰時間要晚4小時。(Olsson等人，第36頁表1，美國專利，1984)，因此不利于哮喘發作時癥狀的迅速緩解。第二、用藥量較大以分子摩爾數計，達到同樣原型藥血藥濃度所需要的班布特羅的口服用量是直接口服原型藥特布他林的5倍。表明口服班布特羅藥效強度較其原型藥低。臨床研究證實口服班布特羅的毒副作用與給藥劑量直接相關(Girnn等人，Eur J.Clin Pharmacol 48，1995)。此外，使用大劑量β 2激動劑，易于使體內β 2受體脫敏，對藥物產生耐受性，因而有可能導致治療失效和哮喘加重。吸入給藥是可能克服上述的缺陷的方法之一。起初Olsson等人(Pharmaceutical Research, 1984，參看第21頁第2欄第9行)認為班布特羅也可作為吸入制劑，但隨后又通過實驗證明直接吸入班布特羅沒有抗哮喘作用，從而否定其作為吸入制劑的可能。該實驗采用普通麻醉豚鼠，發現經口吸入霧化班布特羅到支氣管和肺部后，沒有觀察到支氣管擴張作用，同時對抗靜注致痙劑(組織胺)誘發的哮喘的也沒有保護作用。因此，Olsson等認為，吸入班布特羅是無效的，并分析其原因可能是因為班布特羅吸入后在支氣管和肺吸收太緩慢所致(Svensson等人，Pharmaceutical Research, 1984，參看第比4頁第2欄第41 行)。其他現有技術的也證實吸入給藥治療哮喘并不適用于班布特羅。首先，作為前體藥，班布特羅必須被組織吸收水解為原型藥后才有效。體外實驗中班布特羅和左旋(R)班布特羅對動物的支氣管條或肺條并沒有任何舒張作用((Olsson等人，美國專利，1983).其次，Svensson等人研究了肺組織不能有效的攝入和水解班布特羅((Ryrfeldt等人，1988)。 通過對豚鼠游離肺灌注H3標記的班布特羅的研究，發現灌注與口服治療量相當的班布特羅時，肺組織的班布特羅總攝取量僅為30. 5+4. Spmol/每只肺，約為灌注量的1. 31%，在全部班布特羅灌流液，可檢測到的其原型藥特布它林僅占0. 4%左右，即約0. 15pmol/每只肺。顯然，這樣微量的原型藥不足以發揮任何抗哮喘療效。((Ryrfeldt等人，1988)。體外代謝研究顯示，班布特羅的代謝分為兩步，首先班布特羅轉化為單甲酰基班布特羅；然后， 再水解為有藥效作用的原型藥特布它林。服用班布特羅后，初期以第一步反應為主，后期則以第二步反應為主，即生成活性原型藥特布它林主要是在代謝后期實現的，因此，有活性的原型藥特布它林的釋放是緩慢進行的(Svenssion等人，1988，參看第3871頁，圖幻，也就是說，班布特羅不可能在吸入后立刻起效。顯然，根據現有技術，經肺吸入給予班布特羅后難以被肺組織吸收，而吸收后的班布特羅其活性原型藥釋放緩慢，同時實驗又進一步證實，班布特羅經肺吸入后沒有抗哮喘藥效。因此，作為前藥的班布特羅似乎不具備作為吸入劑經支氣管或肺給藥的基本條件。 來自現有技術的實驗結果顯然會誤導本領域的一般技術人員，使之放棄開發班布特羅或左旋(R)班布特羅吸入劑的嘗試。事實上，自1991年上市以來，班布特羅或左旋(R)班布特羅一直是以一種口服給藥的固體制劑上市，也沒有任何關于經氣管或肺給予班布特羅或左旋(R)班布特羅的吸入制劑可以起到抗哮喘作用或治療其它呼吸道疾病的報道和實驗。而與現有文獻和技術不同，本專利技術提出，班布特羅或左旋(R)班布特羅經肺吸入給藥，可以被有效地吸收；同時在肺局部吸收后可以釋放出足夠量的有效原型藥物，并發揮抗哮喘作用。本專利技術的還提出以下創新理論，為上述專利技術提供了理論依據1、班布特羅經過霧化或微粒化后，可以達到肺底部或微小支氣管。2、班布特羅可以穿透由肺細胞，基膜和肺泡毛細血管構成的血氣屏障，達到肺組織。進而迅速被肺組織內的膽鹼脂酶(AchE)和丁酰膽鹼脂酶(BuAchE)水解生產活性原型藥。3，分布于肺粘膜的生理性的表面活性物質，可以起到活化班布特羅微粒的作用，促進班布特羅微粒的分散和穿透肺泡血氣屏障。
技術實現思路

技術實現思路
總結本專利技術考慮到班布特羅或左旋(R)班布特羅是小分子化合物，霧化吸入后應該易于進入和沉淀于肺底部；肺泡膜細胞、基質膜和毛細血管壁形成的氣血屏障的特殊結構，對吸入的微粉粒應該有極高的通透性；其次肺的表面的磷脂類活性物質也可有助于班布特羅或左旋(R)班布特羅在肺的溶解吸收，進而被肺組織細胞和血漿內豐富的膽鹼脂酶水解， 釋放出有效的原型藥。同時考慮的到Olsson等證明班布特羅不被肺本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：譚文，
申請(專利權)人：譚文，
類型：發明
國別省市：