冷凍-干燥器及其控制方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供一種冷凍-干燥器和其控制方法。所公開的冷凍-干燥器包括：腔室，其適于保持待冷凍-干燥的材料或產(chǎn)品；一個或多個減壓孔口；氣體加壓回路，其具有氣體源以將腔室加壓到規(guī)定壓力；減壓回路，其經(jīng)由所述一個或多個孔口聯(lián)接到該腔室且具有減壓控制閥；以及，控制單元，其適于利用氣體源使腔室加壓且致動減壓控制閥來根據(jù)命令使腔室減壓。總減壓孔口面積與腔室體積的比率優(yōu)選地在大約6×10-2與大約4×10-4m2/m3之間。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及一種，且更特定而言，涉及一種冷凍-干燥器，其受控制地被加壓且隨后減壓以便在冷凍-干燥器中經(jīng)歷凍干的材料中引起冷凍成核。
技術(shù)介紹
在典型藥物冷凍-干燥過程中，含液體藥配方的多個小瓶被加載到無菌腔室內(nèi)溫度控制的擱板上且被冷卻到低溫直到完全凝固。在此冷凍步驟之后，冷凍_干燥腔室壓力減小且調(diào)整擱板溫度以能在被稱作“初級干燥”的步驟中經(jīng)由升華來移除凍結(jié)溶劑(即，干燥)。當完成升華時，在“二次干燥”期間升高擱板溫度以例如通過吸附來移除結(jié)合到固體產(chǎn)品的額外未凍結(jié)的溶劑。當移除足夠溶劑時，通過堵塞腔室中的小瓶或瓶來結(jié)束干燥過程，通常在惰性氣體的低于環(huán)境壓力下。最終干燥產(chǎn)品被稱作“餅”且由于其高孔隙度通常占據(jù)與初始液體灌裝大約相同的體積。整個過程通常花費數(shù)天來完成。控制凍干或冷凍-干燥過程的冷凍階段中通常隨意的成核過程以縮短完成冷凍-干燥所需的處理時間和增加最終產(chǎn)品中小瓶與小瓶之間的產(chǎn)品均勻性將是非常合乎本領(lǐng)域需要的。在冷凍步驟期間，在每個小瓶中的水溶液被冷卻到低于溶液的熱力學冷凍溫度且保持在過冷卻亞穩(wěn)液態(tài)直到發(fā)生成核作用。小瓶的成核溫度范圍在接近熱力學冷凍溫度的溫度與顯著低于(例如，達30°C)熱力學冷凍溫度的某些值之間隨意地分布。這種成核溫度的分布造成冰晶體結(jié)構(gòu)中和最終是凍干產(chǎn)品的物理、化學或生物性的小瓶間差異。而且，冷凍-干燥過程的干燥階段必須過于長以適應(yīng)由自然隨機(即，隨意或不受控制)成核現(xiàn)象產(chǎn)生的冰晶體大小和結(jié)構(gòu)的范圍。已使用添加劑來增加過冷卻溶液的成核溫度。這些添加劑可呈許多形式。熟知某些細菌(例如，假單胞菌丁香)合成蛋白質(zhì)幫助在過冷卻水溶液中的結(jié)冰成核。細菌或它們的離析蛋白質(zhì)可添加到溶液以增加成核溫度。若干無機添加劑也展示成核效果，最常用的這樣的添加劑是碘化銀，AgI。一般而言，任何添加劑或污染物具有用作成核劑的可能。在包含高微粒水平的環(huán)境中制備的凍干小瓶通常在比低微粒環(huán)境中制備的小瓶低的過冷卻程度下成核和冷凍。上文所述的所有成核劑被稱作“添加劑”，因為它們改變介質(zhì)的組成，在介質(zhì)中它們使相變成核。這些添加劑對于FDA監(jiān)管且批準的冷凍-干燥藥物產(chǎn)品通常并非是可接受的或者需要的。這些添加劑也并不提供小瓶成核和冷凍時的時間和溫度控制。而是，這些添加劑只通過操作增加小瓶的平均成核溫度。也已嘗試用于引起成核的設(shè)備驅(qū)動手段。這些方法包括(i)在冷凍_干燥腔室的氣相內(nèi)形成冰晶體；(ii)超聲成核，其中機械振動或聲波賦予給冷凍-干燥器擱板上小瓶中的產(chǎn)品；(iii)電冷凍，其中在浸沒于產(chǎn)品內(nèi)的電極上施加電場；以及(iv)真空引起的表面冷凍。在冷凍_干燥腔室內(nèi)的氣相內(nèi)形成的冰晶體可充當過冷卻水溶液中結(jié)冰的成核劑(如果它們被運輸?shù)揭合鄡?nèi))。在此“冰霧”方法中，潮濕冷凍-干燥器被填充冷氣體以產(chǎn)生小冰粒子的蒸氣懸浮體。冰粒子被運輸?shù)叫∑績?nèi)且當它們接觸流體界面時開始成核作用。“冰霧”方法并不在受控制的時間和溫度下來同時控制多個小瓶的成核。換言之，當冷蒸氣引入到冷凍-干燥器內(nèi)時成核事件并不在所有小瓶內(nèi)并發(fā)地或同時發(fā)生。冰晶體將花費一些時間來在小瓶中每一個內(nèi)發(fā)揮其作用來開始成核，且對于冷凍-干燥器內(nèi)不同位置的小瓶，運輸時間可能不同。對于大型工業(yè)冷凍-干燥器，實施“冰霧”方法將需要系統(tǒng)設(shè)計改變，因為需要內(nèi)部對流裝置來輔助“冰霧”在整個冷凍-干燥器上更均勻分配。當冷凍-干燥器擱板持續(xù)冷卻時，在第一小瓶冷凍與最后小瓶冷凍之間的時間差將造成小瓶之間的溫差，這將增加冷凍_干燥產(chǎn)品的小瓶間的不均勻性。也可使用振動來在亞穩(wěn)材料中使相變成核。足以引起成核作用的振動在高于 IOkHz的頻率發(fā)生且可使用多種設(shè)備來產(chǎn)生。常常，在此頻率范圍的振動被稱作“超聲波”， 但在IOKHz至20KHz范圍的頻率通常在人可聽的范圍。超聲波振動常常在過冷卻溶液中產(chǎn)生空化，或者形成小氣泡。在瞬態(tài)或慣性空化狀況下，氣泡迅速地生長且破裂，造成很高的局部壓力和溫度波動。超聲波振動引起亞穩(wěn)材料中核化的能力常常歸因于由瞬態(tài)空化造成的干擾。被稱作穩(wěn)定或非慣性的其它空化狀況的特征為具有穩(wěn)定體積或形狀振蕩但不破裂的泡。美國專利申請20020031577A1公開了超聲波振動可甚至在穩(wěn)定空化狀況中引起成核，但并未提供這種現(xiàn)象的解釋。英國專利申請2400901A也公開了可通過減小溶液周圍的環(huán)境壓力或在溶液中溶解揮發(fā)性流體，使用頻率高于IOkHz的振動，增加在溶液中造成空化和因此成核的可能性。對于大型工業(yè)冷凍-干燥器，實施“超聲波”方法帶來顯著的系統(tǒng)設(shè)計挑戰(zhàn)來實現(xiàn)“超聲”能量在整個冷凍_干燥器的均勻分布且維持cGMP無菌罐裝和完成制造操作的所需清潔標準。電-冷凍方法在過去也用于在過冷卻液體中引起成核作用。通常，通過在浸沒于過冷卻液體或溶液中的較窄地間隔開的電極之間以連續(xù)或脈沖方式來遞送相對較高電場 ( .OlV/nm)來實現(xiàn)電-冷凍。與典型凍干應(yīng)用中電_冷凍過程相關(guān)聯(lián)的缺陷包括實施和維持的相對復雜性和成本，特別地是對于使用多個小瓶或容器的凍干應(yīng)用。而且，電-冷凍不能直接用于包含離子種類(例如，NaCl)的溶液。近來，存在調(diào)查‘真空引起表面冷凍’概念的研究(參看，例如，美國專利 No. 6，684，524)。在這種‘真空引起表面冷凍’中，包含水溶液的小瓶被加載到冷凍-干燥器中溫度受控制的擱板上且最初保持在大約10攝氏度。然后將冷凍_干燥腔室抽空以接近真空壓力(例如，1毫巴)，其造成水溶液表面冷凍到數(shù)毫米深度。隨后釋放真空且降低擱板溫度到低于溶液冷凍點來允許通過溶液的其余部分從預凍結(jié)表面層生長冰晶體。在典型凍干應(yīng)用中實施這種‘真空引起表面冷凍’過程的主要缺陷在于劇烈沸騰或在所陳述的條件下從溶液脫氣的高風險。 因此，需要一種冷凍-干燥器，其適于直接控制經(jīng)歷凍干的材料中的冷凍成核。對成核過程改進的控制可使得冷凍-干燥器中所有未凍結(jié)藥物溶液小瓶在更窄溫度和時間范圍冷凍，從而得到小瓶間具有更大均勻性的凍干產(chǎn)品。控制最低成核溫度影響在小瓶內(nèi)形成的冰晶體結(jié)構(gòu)且允許在很大程度上加速的冷凍-干燥過程
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)特征可為一種冷凍_干燥器系統(tǒng)，包括冷凍_干燥腔室，其限定冷凍_干燥腔室體積且進一步限定一個或多個減壓孔口 ；氣體加壓回路，其具有聯(lián)接到冷凍-干燥器的氣體源以將冷凍-干燥腔室加壓到規(guī)定壓力；減壓回路，其經(jīng)由一個或多個減壓孔口聯(lián)接到冷凍-干燥腔室，該減壓回路還包括減壓控制閥，減壓控制閥與減壓孔口一起限定總減壓孔口面積；以及，一個或多個控制器件，其適于利用氣體源使冷凍-干燥腔室加壓且致動減壓控制閥以使所述冷凍_干燥腔室迅速減壓。該冷凍_干燥器系統(tǒng)的其它典型構(gòu)件可包括制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、冷凝器腔室等。所公開的冷凍-干燥器系統(tǒng)的實施例具有在大約1 X ICT1與大約1 X 10_4m2/m3之間且更優(yōu)選地在大約6X 10_2m2/m3與大約4X 10_4m2/m3之間的總減壓孔口面積與冷凍_干燥腔室體積比率。而且，該一個或多個控制器件包括手動或自動器件，當產(chǎn)品、產(chǎn)品容器、擱板表面或在中空擱板中循環(huán)的傳熱流體(所有這四個彼此直接傳熱連通)達到規(guī)定溫度或者在產(chǎn)品、產(chǎn)品容器、擱板表面或在中空擱板中循環(huán)的傳熱流體達到規(guī)定溫度之后的規(guī)定時間，這種器件適于致動該減壓控制閥來使冷凍_干燥腔室減壓。本專利技術(shù)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
１．一種冷凍－干燥器系統(tǒng)，包括：冷凍－干燥腔室，其限定冷凍－干燥腔室體積；一個或多個減壓孔口，其與所述冷凍－干燥腔室成流體連通；氣體加壓回路，其具有聯(lián)接到所述冷凍－干燥器的氣體源以將所述冷凍－干燥腔室加壓到規(guī)定壓力；減壓回路，其經(jīng)由所述一個或多個減壓孔口聯(lián)接到冷凍－干燥腔室，所述減壓回路還包括一個或多個減壓控制閥，所述一個或多個減壓控制閥與所述一個或多個減壓孔口一起限定總減壓孔口面積；以及，一個或多個控制器件，其適于利用氣體源使所述冷凍－干燥腔室加壓且致動所述一個或多個減壓控制閥以使所述冷凍－干燥腔室迅速減壓。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：B·拉姆佩薩德，R·R·塞弗，B·赫尼克，T·H·加斯泰爾三世，
申請(專利權(quán))人：普萊克斯技術(shù)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US