本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種尿促性素凍干粉針劑及其制備方法，每1毫克凍干粉針劑中：活性成分以卵泡刺激素效價計為60-200單位，輔料由L-精氨酸、甘露醇和磷酸緩沖鹽按照重量比為4-8∶20-40∶2.0-6.0組成。本發(fā)明專利技術(shù)的配方使得制備工藝避免了尿促性素長時間存在于水溶液狀態(tài)，且減少了凍干時間，增加了尿促性素凍干粉針的穩(wěn)定性。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及尿促性素的凍干粉針劑及其制備方法。
技術(shù)介紹
尿促性素(Menotropins)，為絕經(jīng)期婦女尿中提取精制的糖蛋白促性腺激素，由卵泡刺激素(FSH，分子量為32000)與黃體生成素(LH，分子量約為3萬)按照1 1的效價比組成，卵泡刺激素可以刺激卵泡生長與成熟，黃體生成素可引起排卵與刺激黃體發(fā)育，但尿促性素中所含的黃體生成素量不足以使黃體發(fā)育，故其主要作用是促卵泡發(fā)育，為排卵而準(zhǔn)備成熟卵泡，常常同時給絨促性素以刺激排卵。本品也刺激男性產(chǎn)生生精作用。用法用量肌內(nèi)注射，溶于l_2ml滅菌注射用水或生理鹽水。①女性起始(或周期第五天起)1次75-150U，一日1次。七日后根據(jù)患者雌激素水平和卵泡發(fā)育情況調(diào)整劑量，增加至每日150-225U。卵泡成熟后肌內(nèi)注射絨促性素 (HCG) 10, OOOu，誘導(dǎo)排卵。對注射三周后卵巢無反應(yīng)者，則停止用藥。②男性起始肌內(nèi)注射絨促性素(HCG)2000u，每周2_3次，以誘導(dǎo)適當(dāng)?shù)哪行曰?(自然的男性化)。如對HCG治療反應(yīng)僅僅是自然的男性化，應(yīng)用本品1次75u，每周3次和絨促性素(HCG) 2000U，每周2次，最少使用4個月。如果4個月后并無生精功能提高的征象，應(yīng)增加至1次75-150U，每周3次和絨促性素(HCG) 2000u，每周2次。制劑與規(guī)格尿促性素凍干制劑為尿促性素加適宜的賦形劑經(jīng)冷凍干燥的無菌制品。為白色或類白色的凍干塊狀或粉狀物。注射用尿促性素工藝技術(shù)現(xiàn)狀處方組成尿促性素(以卵泡刺激素效價計)75000單位或150000單位；右旋糖酐 20g ；甘露醇IOg ；注射用水加至1000ml ；尿促性素凍干制劑的生產(chǎn)流程為藥液配制，灌裝半加塞，冷凍干燥，壓塞，軋蓋， 目檢，包裝。現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝有溶液配制稱取處方量甘露醇、右旋糖酐溶解于總配制量50%的注射用水中，用 PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值6. 0-8. 0 (pH調(diào)節(jié)劑為5%的NaOH溶液或5%的HCl溶液)。加處方量尿促性素攪拌溶解，加配制量0. 的活性炭室溫攪拌30分鐘，過濾至澄明，用除菌濾器過濾后備用。冷凍干燥取上述精濾液，按每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中，管制瓶置冷凍干燥機制品室板層，預(yù)凍2小時至-40°C保溫4小時，開啟捕水器制冷開關(guān)，于保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至_5°C，保溫7小時，升溫至0°C 繼續(xù)保溫4小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫5小時以上，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，真空落蓋、壓塞、包裝。但是上述制備過程還有無法克服的缺點1、尿促性素為生化藥物，在水溶液中穩(wěn)定性較差，由于尿促性素凍干制劑在生產(chǎn)過程中，先要配制成水溶液，再經(jīng)過灌裝到冷凍干燥結(jié)束前，尿促性素處于非干燥狀態(tài)，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定；2、在藥液配制過程中，活性炭在原料、輔料全部溶解后的藥液中加入，在過濾脫炭的同時，尿促性素也有部分被吸附，從而使含量降低；3、采用5% HCl溶液或5% NaOH溶液為pH調(diào)節(jié)劑，藥液pH值與產(chǎn)品凍干后再復(fù)溶的PH值差別較大。且在強酸強堿HCl或NaOH溶液中，多肽生化藥物穩(wěn)定性受影響，易引起效價降低易引起含量降低；4、在冷凍干燥過程中，凍干時間過少，不能達到凍干完全，因此，凍干時間必須超過22小時。但是凍干時間越長，尿促性素處于非干燥狀態(tài)時間越長，產(chǎn)品質(zhì)量越不穩(wěn)定，能耗越大，生產(chǎn)成本越高。改進凍干工藝、縮短凍干時間有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量和節(jié)能降耗。為了克服上述缺點，需要提供一種避免使用強酸、強堿，縮短凍干時間，能增加尿促性素的穩(wěn)定性的凍干粉針。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種穩(wěn)定的尿促性素凍干粉針劑。本專利技術(shù)還提供了一種制備上述尿促性素凍干粉針劑的方法。本專利技術(shù)提供的一種尿促性素的凍干粉針劑，每1毫克凍干粉針劑中活性成分以卵泡刺激素效價計為60-200單位，輔料由L-精氨酸、甘露醇和磷酸緩沖鹽按照重量比為 4-8 20-40 2.0-6.0 組成。優(yōu)選地，本專利技術(shù)提供的每1毫克尿促性素凍干粉針劑中的輔料是由L-精氨酸份、 甘露醇和磷酸緩沖鹽按照重量比為4 30 3組成。組方中所述磷酸緩沖鹽為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉按照重量比為1-2 1組成。本專利技術(shù)還提供了一種制備尿促性素凍干粉針劑的方法，包含如下步驟1)將甘露醇用其重量7. 5-25倍的注射用水溶解，加活性炭攪拌，煮沸，過濾脫炭， 得到溶液A ；2)在溶液A中加入L-精氨酸，攪拌溶解，冷卻，得到溶液B;3)將磷酸緩沖鹽用其重量30-70倍的注射用水溶解，再加入尿促性素原粉，得溶液C ；4)將溶液B和溶液C混合，調(diào)節(jié)pH值，過濾，冷凍干燥，即得尿促性素凍干粉針劑。上述方法中，其中所述步驟4)中pH調(diào)節(jié)為6. 5-7. 5。所述pH調(diào)節(jié)劑為5.0% (5. 0g/100ml)磷酸溶液或5. 0% (5. 0g/100ml)磷酸鈉溶液。所述步驟4)中的過濾是經(jīng)0. 22 μ m孔徑的除菌濾器過濾，或經(jīng)0. 22 μ m的濾膜過濾ο所述冷凍干燥的操作如下預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至-50°C以下，產(chǎn)品進箱后在1小時內(nèi)將板層溫度快速降至-35°C以下，保持低溫狀態(tài)2小時；一次干燥開啟真空泵，保持真空度10_20Pa，1小時升溫至3_5°C，保溫3_4小時， 進行一次干燥；二次干燥制品一次干燥后，1小時將板層升溫至12-15°C保溫2小時，再升溫1小時至35-38°C，保溫3-4小時；凍干時間合計為14-16小時。所述軋蓋是將凍干壓塞好的中間產(chǎn)品送至軋蓋機，進行軋蓋；所述目檢是逐瓶檢查揀出不良品另放入盤中，并統(tǒng)計數(shù)量；本專利技術(shù)提供的尿促性素凍干粉針劑具有以下優(yōu)點1)本專利技術(shù)在處方中選用L-精氨酸，對尿促性素起到穩(wěn)定和保護作用，使得尿促性素經(jīng)過生產(chǎn)過程，含量降低較少，含量減少不超過8. 0% ；甘露醇作為凍干賦形劑，主要使產(chǎn)品凍干成型，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量；磷酸緩沖鹽使產(chǎn)品在凍干前后PH值變化小，確保尿促性素處于pH6. 0-8. 0的環(huán)境中。2)在甘露醇溶液經(jīng)活性炭處理后再加入尿促性素，避免了尿促性素因活性炭吸附而引起的含量降低。3)輔料采用磷酸緩沖鹽，同時PH調(diào)節(jié)劑選用5. 0%磷酸或5. 0%的磷酸鈉溶液，可使藥液PH值與產(chǎn)品凍干后再復(fù)溶的藥液pH值保持一致，從而使產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定。4)在配制藥液的過程中，采用2-10°C的冷注射用水溶解尿促性素，并使含有尿促性素藥液始終保持在2-10°C的低溫狀態(tài)，也有利于尿促性素的穩(wěn)定。5)本專利技術(shù)配方，避免了在制備過程中，尿促性素長時間存在于水溶液狀態(tài)，使得凍干時間由22小時以上縮短至14-16小時，提高預(yù)凍速度、快速將中間產(chǎn)品凍結(jié)至共晶點以下、縮短凍干時間，縮短凍干時間可使尿促性素盡快脫離非干燥狀態(tài)，從而使尿促性素的穩(wěn)定性進一步得到保證。6)由于縮短凍干時間，降低能耗達25%，同時在不增加硬件投入的情況下，可提高了生產(chǎn)產(chǎn)能25%左右，顯著降低了生產(chǎn)成本。具體實施例方式以下實施例用于說明本專利技術(shù)，但不用來限制本專利技術(shù)的范圍。實施例1 尿促性素凍干粉針劑1、處方6. 0萬單位尿促性素，4gL_精氨酸，30g甘露醇，3. Og磷酸緩沖鹽(由磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉按照1 1的重量比組成)。2、生產(chǎn)工藝1)配本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
１．一種尿促性素的凍干粉針劑，其特征在于，每１毫克凍干粉針劑中：活性成分以卵泡刺激素效價計為６０－２００單位，輔料由Ｌ－精氨酸、甘露醇和磷酸緩沖鹽按照重量比為４－８∶２０－４０∶２．０－６．０組成。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：尹雙青，劉永宏，
申請(專利權(quán))人：蚌埠豐原涂山制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：34
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