本發明專利技術涉及一種制備白三烯拮抗劑的方法，特別涉及制備［１－（巰基甲基）環丙基］乙酸及其衍生物的方法。上述化合物是通過利用醇溶劑的堿轉化下式的化合物而得到的，其中Ｒ代表烷基和環烷基。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種制備白三烯拮抗劑的方法，特別涉及制備乙酸及其衍生物的方法。
技術介紹
化合物乙s臾及其衍生物是合成白三烯受體拮抗劑的一 種重要中間體，其中白三烯受體拮抗劑抑制半胱氨酸白三烯CysLT1受體。白 三烯與氣管肌肉的發炎和收縮以及肺部積水有關。在EP 480,717、 EP 604,114 和US 5,270,324已公開了許多白三烯拮抗劑。這些化合物可用作抗氣喘劑、抗過敏劑、抗發炎劑和細胞保護劑。它們也用于治療咽痛、腦部痙攣、腎小球性 腎炎、肝炎、內毒血癥、眼色素層炎和同種異體移植的排斥。在這些專利中公開的化合物都包含硫曱基環丙烷乙酸部分。這部分是利用乙酸的衍生物而引入的。已知有許多制備乙酸的方法，其中最廣為人知的就是利用硫羥乙酸衍生物或硫化氬衍生物 來引入巰基官能團。EP 480,717公開了使用(甲基-乙酸 鹽)引入乙酸，而曱基-乙酸鹽是由(1， 1-環丙基二曱醇)制備的。US 5,270,324和EP604，114公開了一種改良的合 成方法，其包括利用亞硫酰氯先將1， 1-環丙基二曱醇轉化成相應的環狀硫化物。 隨后，人們發現，乙酸可由乙腈通過在二相系統中進行4^性水解而制備，產品隨后從經(例如正己烷或正 庚烷)中結晶。在先前的制備乙酸的方法中，制備環狀硫化物的方法會產生許多副產品，因此減少了環狀硫化物產量；而且該方法也需 要經過多次的水溶液萃取和溶劑轉換，使得該方法不適用于大規模生產。替代方案已在文獻(Bioorg Med Chem Lett., 5， 1995)、 WO 95/18107、 WO96/22987、 US 5,523， 477和US 5,534, 651中公開。由于現有技術中使用強烈的令人不愉快的氣味，因此對操作這些試劑以及 相應合成的中間體在技術上是苛刻的。此外，已知合成中的所有關鍵中間體基 本上是液態或油狀，這就需要利用真空蒸餾或柱層析來純化。此外，每個已知的合成方法中，最后一個步驟通常都會使用高溫的堿水解，其中所述溫度在80℃到溶液回流(aqueous reflux)的范圍內。由于乙酸對氧化 非常敏感，園此使用如此苛刻的反應條件將導致產量下降和/或產生不可接受的純度的產物。US 6,512,140公開了一種制備乙酸的新方法，其避免了已知方法的上述缺點。然而，它可能含有最終產物的二石克化物，而且 在反應溫度低于0℃,這對工業應用而言非常不方便。
技術實現思路
本專利技術涉及一種新的、有效的、適于工業應用的制備高純度乙酸及其衍生物的方法。一方面，本專利技術提供一種制備下式的乙酸的方法，<formula>complex formula see original document page 9</formula>上述化合物是通過利用醇溶劑的堿轉化下式的化合物而得到的,<formula>complex formula see original document page 10</formula>其中R代表烷基和環烷基。另一方面，本專利技術提供制備下式的{1-甲基}環丙基}曱硫醇的方法，<formula>complex formula see original document page 10</formula>該方法包括如下步驟(a)將選自乙酸和曱基乙酸鹽的化合物與氨基醇在存在催化劑時、在能選擇共沸除去水和/或甲醇的有機溶劑中反應，以形成混合物；和(b)加熱從步驟(a)中獲得的所述混合物。通過本專利技術的方法，可制備高純度的乙酸及其衍生物，且制備過程中不會產生令人不愉快的氣味，且反應條件溫和，設備簡單，適于工 業應用。附圖說明圖1是本專利技術的制備流程圖。具體實施例方式本專利技術提供一種新的制備高純度乙酸及其衍生物的方法。 本專利技術提供一種具有用于工業應用的改良的產量和純度的有效方法。因此，本專利技術提供一種制備下式的乙酸的方法,<formula>complex formula see original document page 11</formula>上述化合物是通過利用醇溶劑的堿轉化下式的化合物而得到的,<formula>complex formula see original document page 11</formula>其中R代表烷基和環烷基，優選為C1-10烷基或C3-10環烷基，更優選為C1-4 烷基，最優選為曱基。這個反應在約30。C到約99℃的溫度下進行，優選的溫度 是約40℃到90℃，更優選的是約5CTC到85°C ，最有選的是約60℃到80℃。 該反應進行約1-2個小時，直至反應完成。當反應完成后，溫度會被降到40℃以下。所產生的溶液用HCI水溶液酸化到pH值約在3.0到4.0之間。將溶液過濾，過濾后產生的混合液通過用乙酸烷基酯萃取和從有機溶劑中結晶而被純化。 在本專利技術中，所述堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或氫氧化鉀。特別優選的堿是氫氧化鈉。此外，優選的用于該反應的醇為C1-4醇。 在優選的實施方式中，所述C1-4醇為甲醇。在本專利技術中，乙酸烷基酯系為乙酸曱酯、乙酸乙酯，乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸仲丁酯或乙酸叔丁酯。在優選的實施方式中，使用乙酸乙酯來萃 取。此外，結晶所使用的有機溶劑選自甲苯、正己烷和正庚烷。優選地，從正 庚烷中結晶約4到5個小時，且反應溫度約為0℃到10°C，更優選約為10℃。在本專利技術中，下式的化合物<formula>complex formula see original document page 12</formula>是由下式的乙腈<formula>complex formula see original document page 12</formula>經過酸和醇作用轉換而來的。反應溶液被加熱到回流，并進行約20小時。當反 應完成后，反應混合物用甲苯進一步萃取。在優選的實施方式中，所述酸為有機酸或無機酸，更優選為鹽酸。該反應優選 的醇是C1-4醇，更優選甲醇。在本專利技術的方法中，乙腈是由下式的乙腈<formula>complex formula see original document page 12</formula>利用硫羥乙酸、在存在氫氧化鈉或碳酸鉀時、在甲醇或N，N-二曱基甲酰胺(DMF) 的有機溶劑中轉化而來。在本專利技術的制備過程中，乙腈是由下式的甲磺酸甲酯，<formula>complex formula see original document page 12</formula>使用硫羥乙酸、在存在三乙胺時轉化而來。在本專利技術的制備過程中，乙腈是由下式的乙腈，<formula>complex formula see original document page 13</formula>使用三溴化磷、在二氯曱烷的有機溶劑中轉化而來。在本專利技術的制備過程中，甲磺酸曱酯是由乙腈，使用甲叉磺酰氯、在存在三乙胺時、在二氯曱烷或曱苯的有機溶劑中 轉化而來。在本專利技術的制備過程本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種制備下式的高純度［１－（巰基甲基）環丙基］乙酸的方法，＊＊＊其特征在于，該化合物是由下式的化合物＊＊＊通過使用醇溶劑中的堿轉化而來，其中Ｒ為烷基或環烷基。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：孫榮田，劉育良，魏慶鵬，
申請(專利權)人：臺耀化學股份有限公司，
類型：發明
國別省市：71[]
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