本發明專利技術涉及新的式（Ｉ）化合物，涉及包含這些化合物的藥物組合物，涉及它們的制備方法，并涉及使用這些化合物作為瘦素蛋白受體調節劑模擬物在制備針對與體重增加、２型糖尿病和高脂血癥相關的疾病的藥物中的用途。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及新的哌嗪衍生物，涉及包含這些化合物的藥物組合物，涉及它們的 制備方法，還涉及這些化合物作為瘦蛋白(Ieptin)受體調節劑模擬物在制備針對與體重增 力口、2型糖尿病 和血脂障礙有關病癥的藥物中的用途。
技術介紹
肥胖癥在工業化世界中日益流行。通常，一線治療是向患者提供飲食和生活方 式的建議，例如減少其飲食的脂肪含量并增加其身體活動。然而，一些患者可能還需要 進行藥物治療以維持從上述飲食和生活方式改變中得到的有益結果。瘦蛋白是一種于脂肪細胞中合成的激素，其被認為在下丘腦起作用以減少食物 攝入量并減輕體重(參見例如 Bryson，J.M. (2000) Diabetes, Obesity and Metabolism 2 83-89)。據顯示，肥胖人群的腦脊液中循環瘦蛋白比例降低(Koistinen等人，(1998)Eur. J.Clin.Invest.28 894-897)。這表明瘦蛋白轉運到大腦的能力在肥胖狀態是不足的。的 確，在肥胖的動物模型中(NZO小鼠和Koletsky大鼠)，瘦蛋白轉運方面的缺陷已顯示導 致腦瘦蛋白含量減少(Kastin，A.J. (1999) Peptides 20 1449-1453 ； Banks, W.Α.等人， (2002)Brain Res.950 130-136)。在涉及飲食引起的肥胖嚙齒類動物(被認為是更接近 于人類肥胖的嚙齒類動物模型，參見例如VanHeek等人(1997) J.Clin.Invest.99 385-390) 的研究中，表明外周給予過量瘦蛋白在減少食物攝入量和減輕體重方面無效，而將瘦蛋 白直接注射到大腦則對減少食物攝入量和減輕體重有效。還表明在具有過量循環瘦蛋白 的肥胖人群中，信號轉導系統變得對瘦蛋白受體的連續刺激脫敏(Mantzoros，C.S.(1999) Ann.Intern.Med.130 671-680)。Amgen已經進行了重組甲硫氨酰基人瘦蛋白的臨床試驗。這些試驗的結果混 雜，這是因為即使在高血漿濃度的瘦蛋白存在下體重減輕也是變化的，所測試的患者群 的平均體重減輕相對較少(ObesityStrategic Perspective, Datamonitor, 2001)。自從發現瘦蛋白基因編碼序列以來，已經有一些尋找活性片段的嘗試在文獻中 報導。一個實例是 Samson 等人(1996)Endocrinol.137 5182-5185，其描述了在 N-末 端(22至56)的一個活性片段。當注射ICV時，該序列顯示出減少食物攝入量，而取自 C-末端的序列沒有顯示出任何效果。瘦蛋白片段還在國際專利申請WO 97/46585中公 開。關注該序列C-末端部分的其他報告報道116-130片段可能刺激黃體生成素的 產生(Gonzalez等人，(1999)神經內分泌學70 213-220)，還報道了在GHRH給藥(片 段 126-140)后對 GH 產生的影響(Hanew (2003) Eur.J.Endocrin. 149 407-412)。最近瘦蛋白被認為與炎癥有關。據報導，在細菌感染和炎癥期間，循環瘦蛋白 水平上升(參見Otero，M等人(2005) FEBS Lett.579 295-301及其中的參考文獻)。瘦 蛋白還能通過提高來自炎癥細胞的促炎細胞因子TNF和IL-6的釋放量起作用來增加炎性(Zarkesh-Esfahani，H.等人(2001) J.Immunol.167 4593-4599)。這些因子進而通過 降低胰島素受體信號的效能造成肥胖患者中常見的胰島素抵抗(Lyon，C.J.等人(2003) Endocrinol.44 2195-2200)。連續的低度炎癥被認為與肥胖有關(在存在和不存在胰 島素抵抗和二型糖尿病的情況下)(Browning等人(2004) Metabolism 53 899-903， Inflammatorymarkers elevated in blood of obese women (在月巴胖女性的血液中炎性標記提 升)；Mangge 等人(2004)Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 112 378-382，Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein (青少年月巴胖與血清炎性標記 C-反應性蛋白有關)；Maachi 等人(2004)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.28 993-997， Systemic low grade inflammation in obese people(肥胖人群中全身性低度炎癥))。瘦蛋 白還通過促進脂質攝取進入巨噬細胞和促進內皮機能障礙而促使動脈粥樣硬化斑塊的 形成，涉及動脈粥樣硬化形成的過程(參見Lyon，C.J.等人(2003) Endocrinol. 144 2195-2200)。瘦蛋白還顯示出促進新血管的形成(血管生成)，該過程涉及脂肪組織的生長 (Bouloumie A,等人(1998) Circ.Res.83 1059-1066)。血管生成還涉及糖尿病性視網膜 病(Suganami，Ε.等人(2OO4)Diabetes.53: 2443_2448)。血管生成也被認為是與供應異常腫瘤細胞的新血管的生長有關。升高的瘦蛋白水平與許多的癌癥有關，特別是人類的乳腺癌、前列腺癌和胃腸癌(Somasundar P.等人 (2004) J.Surg.Res. 116 337-349)。瘦蛋白受體激動劑還可用于生產促進傷口愈合的藥物(Gorden，P.和Gavrilova， O. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3 655-659)。此外，已經表明，腦中瘦蛋白信號升高可能代表治療抑郁癥的方法(Lu， Xin-Yun 等人(2006) PNAS 103 1593-1598)。專利技術公開內容出人意料地發現，式⑴化合物在減輕嚙齒類動物體重和食物攝入量方面有效。 雖然不希望受理論的約束，但是我們提出式I化合物調節瘦蛋白受體信號通路。在一些實施方案中，具有瘦蛋白受體激動樣特性的化合物可用于治療涉及瘦蛋 白信號轉導的疾病，以及與體重增加(例如肥胖)有關的病癥。專利技術人假定小分子CNS 滲透劑瘦蛋白模擬物將能夠繞過限制性攝取系統而進入大腦。此外，專利技術人假設該情況 反映了人類肥胖病癥，認為具有相對較長作用時間的有CNS活性的類瘦蛋白(Ieptinoid) 將成為對肥胖狀態及其伴隨的并發癥(特別是(但不限于)糖尿病))的有效治療。在其他實施方案中，具有瘦蛋白受體拮抗樣特性的化合物可用于治療炎癥、動 脈粥樣硬化、糖尿病性視網膜病和腎病。第一方面，本專利技術涉及下式⑴化合物，權利要求1.式⑴化合物2.按照權利要求1的化合物，其中Y為O。3.按照權利要求1或2的化合物，其中X為O、NOl1)或CH(R2)。4.按照權利要求1至3中任何一項的化合物，其中R1為氫、甲基、乙基或乙酰基。5.按照權利要求1至4中任何一項的化合物，其中R2和R本文檔來自技高網...
【技術保護點】
式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、幾何異構體、互變異構體、光學異構體或Ｎ－氧化物，其中： Ｘ選自Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ↑［１］）和ＣＨ（Ｒ↑［２］），條件是：包含Ｘ的環不是３－吡咯烷； Ｙ為ＣＨ↓［２］、Ｏ或Ｎ（Ｒ↑［５］）； Ｒ↑［１］獨立地選自氫、Ｃ↓［１－６］－烷基（未被取代，或任選被獨立選自鹵素，羥基、氰基和Ｃ↓［１－６］－烷氧基的一個或更多個取代基取代）和Ｃ↓［１－６］－酰基（未被取代，或任選被獨立地選自鹵素、羥基和Ｃ↓［１－６］－烷氧基的一個或更多個取代基取代）； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］獨立地選自氫、鹵素、羥基、Ｃ↓［１－６］－烷基（未被取代，或任選被獨立地選自鹵素、羥基和Ｃ↓［１－６］－烷氧基的一個或更多個取代基取代）和Ｃ↓［１－６］－烷氧基（未被取代，或任選被獨立地選自鹵素、羥基和Ｃ↓［１－６］－烷氧基的一個或更多個取代基取代）； Ｒ↑［４］獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］－烷基和Ｃ↓［１－６］－烷氧基； Ｒ↑［５］為氫或Ｃ↓［１－４］－烷基； ａ、ｂ和ｃ各自獨立地為１、２或３； ｄ為０、１或２； ｅ為１、２或３；且 ｆ和ｇ各自獨立地為０、１或２。...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：JW博伊德，GA布朗，M希金博頓，
申請(專利權)人：阿斯利康瑞典有限公司，
類型：發明
國別省市：SE[瑞典]
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