作為選擇性１１－β－羥基類固醇脫氫酶１型抑制劑的７－氮雜吲哚衍生物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及作為１１－β－羥基類固醇脫氫酶１型（１１β－ＨＳＤ－１）酶選擇性抑制劑的式Ｉ的７－氮雜吲哚衍生物，以及這些化合物用于治療和預(yù)防代謝綜合征、糖尿病、胰島素耐受、肥胖、脂質(zhì)紊亂、青光眼、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知障礙、焦慮、抑郁、免疫失調(diào)、高血壓以及其它疾病和狀況的用途。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及作為ll-β羥基類固醇脫氫酶1型(11 β -HSD-1)酶選擇性抑制劑的 7_氮雜吲哚衍生物以及這些化合物用于治療和預(yù)防代謝綜合征、糖尿病、胰島素耐受、月巴 胖、脂質(zhì)失調(diào)、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知障礙、焦慮、抑郁、免疫疾病、高血壓和其他疾病和 狀況的用途。
技術(shù)介紹
羥基類固醇脫氫酶(HSDs)通過將留體激素轉(zhuǎn)化為其非活性代謝物來調(diào)節(jié)留體激 素受體的占據(jù)與激活。近期綜述參見Nobel等，Eur. J. Biochem. 2001，268 :4113_4125。有多種HSDs存在。ll-β -羥基類固醇脫氫酶(11 β _HSD)催化活性糖皮質(zhì)激素 (如皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮)及其惰性形式(如可的松和11-脫氫皮質(zhì)酮)的相互轉(zhuǎn)換。該同種 型ll-β羥基類固醇脫氫酶1型(11 β -HSD1)在肝臟、脂肪組織、腦、肺和其他糖皮質(zhì)激素 組織內(nèi)廣泛表達(dá)，而同種型2(11 β-HSD2)的表達(dá)則限于表達(dá)鹽皮質(zhì)激素受體的組織中，如 腎、腸及胎盤。因此11 β HSD2的抑制與嚴(yán)重的副作用，如高血壓相關(guān)。皮質(zhì)醇過剩與許多疾病相關(guān)，包括糖尿病、肥胖、血脂異常、胰島素耐受和高血壓。 施用11 β-HSDl抑制劑降低靶組織中皮質(zhì)醇和其它11 β-羥基類固醇的水平，從而減少過 量的皮質(zhì)醇和其它11 β _羥基類固醇的影響。因此，11 β -HSDl是一種與可通過減少糖皮 質(zhì)激素的作用而得到改善的多種疾病相關(guān)的潛在治療靶標(biāo)。因而，11 β-HSDl的抑制可用 于由不正常的高水平皮質(zhì)醇及其它11 羥基類固醇介導(dǎo)的疾病的預(yù)防、治療或控制，比 如糖尿病、肥胖、高血壓或血脂異常。抑制腦中11 β-HSDl的活性，如降低皮質(zhì)醇水平也 可有益于治療或減少焦慮、抑郁、認(rèn)知功能障礙或與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙(Seckl，等， Endocrinology,2001,142 :1371_1376)。皮質(zhì)醇是一種重要并公認(rèn)的抗炎激素，它也作為肝臟中胰島素作用的拮抗劑，從 而降低胰島素的敏感性，導(dǎo)致肝臟中糖原異生增加和血糖水平升高。已有糖耐量受損的 患者，在異常高水平的皮質(zhì)醇存在下其發(fā)展成2型糖尿病的可能性更大(Long等，J.Exp. Med. 1936,63 465-490 ；Houssay, Endocrinology 1942,30:884-892)。此外，已證實 11 β -HSDl在局部糖皮質(zhì)激素作用及肝臟中葡萄糖生成的調(diào)節(jié)中起重要作用(Jamieson 等，J. Endocrinol. 2000，165 :685_692)。在 Walker，等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995， 80 3155-3159中，報道了施用非特異性ΙΙβ-HSDl抑制劑甘珀酸，導(dǎo)致人類肝胰島素敏感 性提高。此外，在糖尿病治療中11 β -HSDl作用的假設(shè)機(jī)理已得到在小鼠和大鼠上進(jìn)行的 各種實驗的支持。這些研究表明，施用11 β-HSDl抑制劑降低了 mRNA水平以及肝葡萄糖生 成中的兩個關(guān)鍵酶一磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的 活性。此外，11 β-HSDl基因敲除小鼠的血糖水平與肝葡萄糖生成被證明降低。用此鼠科 動物基因敲除模型收集到其它數(shù)據(jù)還證實11 β -HSDl抑制不會造成低血糖，因為PEPCK和G6Pase的基礎(chǔ)水平獨立地受到糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)(Kotelevtsev等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997,94 14924-14929) 因此，施用治療有效量的11 β -HSDl抑制劑在治療、控制和改善糖尿病癥狀，特別 是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)方面是有效的，并且經(jīng)常施用治療有效量的 11 β -HSDl抑制劑延遲或預(yù)防尤其是人類的糖尿病發(fā)病。在患有Cushing綜合征的患者中也觀察到皮質(zhì)醇水平增高的結(jié)果，Cushing綜合 征是一種代謝疾病，其特征是血流中皮質(zhì)醇水平高。Cushing綜合征患者經(jīng)常發(fā)展成非胰島 素依賴型糖尿病(NIDDM)。 皮質(zhì)醇水平過高一直與肥胖相關(guān)，可能是因為肝糖原異生的增加。腹部肥胖與葡 萄糖不耐受、糖尿病、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥以及如高血壓、VLDL升高及HDL降低 的代謝綜合征的其它因素緊密相關(guān)(Montague等，Diabetes，2000，49 :883_888)。在肥胖 對象中，在脂肪組織中的11 β -HSD-I活性明顯增加且與身體質(zhì)量正相關(guān)。也有報道認(rèn)為， 前脂肪細(xì)胞(基質(zhì)細(xì)胞)中11 β-HSDl的抑制導(dǎo)致分化成脂肪細(xì)胞的速度變慢。預(yù)計這可 造成大網(wǎng)膜脂肪庫的擴(kuò)張變慢(可能是減少)，這可導(dǎo)致中心性肥胖的減少(Bujalska等， Lancet 1997,349:1210-1213)。因此，施用治療有效量的ΙΙβ-HSDl抑制劑可用于肥胖治療或控制。使用 11 β-HSDl抑制劑的長期治療還可用于延遲或預(yù)防肥胖的發(fā)生，尤其是如果該患者使用 11 β -HSDl抑制劑，并控制飲食和鍛煉。通過降低胰島素耐受和將血糖維持在正常濃度，本專利技術(shù)的化合物還可用于治療和 預(yù)防伴隨有2型糖尿病與胰島素耐受的狀況，包括代謝綜合征、肥胖、反應(yīng)性低血糖及糖尿 病血脂異常。據(jù)Halleux 等，J ；Clin. Endocrinol. Metab. 1999，84 :4097_4105 中報道，成熟月旨 肪細(xì)胞中11 β-HSDl的抑制可望減弱纖溶酶原激活物抑制劑I(PAI-I)的分泌，PAI-I是一 種獨立的心血管風(fēng)險因子。此外已證明糖皮質(zhì)激素的活性和某些心血管風(fēng)險因子之間存在 相關(guān)性。這表明糖皮質(zhì)激素影響的減少將有利于治療或預(yù)防某些心血管疾病(Walker等， Hypertension 1998,31 :891_895 ；和 Fraser 等，Hypertension 1999,33 1364-1368) 由于高血壓與血脂異常促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展，11 β -HSDl活性的抑制以及皮 質(zhì)醇數(shù)量的減少有利于治療或控制高血壓，施用治療有效量的本專利技術(shù)11 β -HSDl抑制劑還 能尤其有利于治療、控制或延遲動脈粥樣硬化的發(fā)生或預(yù)防動脈粥樣硬化。11 β -HSDl還涉及到食欲控制過程，因此被認(rèn)為在體重相關(guān)的疾病中起到額外的 作用。眾所周知，腎上腺切除術(shù)減弱了禁食的作用，增加了食物攝入和下丘腦神經(jīng)肽Y的表 達(dá)。這表明糖皮質(zhì)激素在促進(jìn)食物攝入中起作用，并且腦中11 β-HSDl的抑制可增加飽感， 因而導(dǎo)致食物攝入減少(Woods 等，Science 1998，280 1378-1383)。與11 β -HSDl調(diào)節(jié)相關(guān)的另一個可能的治療效果是與各種胰腺營養(yǎng)相關(guān)的治療 效果。據(jù)報道，鼠科動物胰腺β-細(xì)胞中11 β-HSDl的抑制增加了葡萄糖刺激的胰島素分 泌(Davani 等，J. Biol. Chem. 2000, 275 =34841-34844) 這與先前的發(fā)現(xiàn)是一致的，即之 前發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素是造成體內(nèi)胰腺胰島素釋放減少的原因(Billaudel等，Horm. Metab. Res. 1979，11 :555_560)。因此，這表明在糖尿病治療而非對肝臟的預(yù)期影響以及在脂本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
式Ⅰ的化合物，　　＊＊＊　Ⅰ　　其中　　Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］彼此獨立地是Ｈ，Ａ，環(huán)烷基，鹵代烷基，Ａｒ，雜芳基或雜環(huán)烷基，　　Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］彼此獨立地是Ｈ，Ａ，Ｈａｌ或ＯＨ，　　Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］彼此獨立地是Ｈ，Ａ，鹵代烷基或Ｈａｌ，　　Ｘ是－（Ｃ）↓［ｍ］－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）２－，　　Ｙ是Ａ，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Ｈａｌ，Ａ，Ｃ↓［１－４］烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ｃ↓［１－４］烷基氧基羰基，Ｃ↓［１－４］烷基羰基，或Ｒ↑［７］Ｒ↑［８］ＮＣ↓［１－４］烷基氧基單－，二－或三取代，　　Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］彼此獨立地是Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［４－７］環(huán)烷基，　　ｎ是１或２，和　　ｍ是０或１，　　和其生理學(xué)可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其全部比率的混合物。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】EP 2007-11-5 07291325.4式I的化合物，其中R1，R2彼此獨立地是H，A，環(huán)烷基，鹵代烷基，Ar，雜芳基或雜環(huán)烷基，R3，R4彼此獨立地是H，A，Hal或OH，R5，R6彼此獨立地是H，A，鹵代烷基或Hal，X是-(C)m-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-，Y是A，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A，C1-4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基氧基羰基，C1-4烷基羰基，或R7R8NC1-4烷基氧基單-，二-或三取代，R7，R8彼此獨立地是C1-4烷基或C4-7環(huán)烷基，n是1或2，和m是0或1，和其生理學(xué)可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其全部比率的混合物。FPA00001127743000011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2彼此獨立地是H，A，環(huán)烷基，鹵代烷基，Ar，雜芳基或雜環(huán)烷基， R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H， R5，R6彼此獨立地是H，A，鹵代烷基或Hal， X 是 _ (C) m_，-0-，-S-, -S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A， C1^4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1^4烷基氧基羰基，Ch烷基羰基，或R7R8NCH烷基氧 基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是CV4烷基或C4_7環(huán)烷基， η是1，和 m是O或1，和其生理學(xué)可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其全部比率 的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2彼此獨立地是A，環(huán)烷基，鹵代烷基，Ar,雜芳基或雜環(huán)烷基，R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H， R5，R6彼此獨立地是H，A，鹵代烷基或Hal， X 是 _ (C) m-，-0-，-S-，-S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A， 烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ch烷基氧基羰基，CH烷基羰基，或flfNCH烷基氧 基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是(V4烷基或C4_7環(huán)烷基， n是1，和 m是0或1，和其生理學(xué)可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其全部比率 的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2彼此獨立地是A，環(huán)烷基，鹵代烷基，Ar,雜芳基或雜環(huán)烷基， R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H， R5，R6彼此獨立地是H或Hal， X 是 _ (C) m-，-0-，-S-，-S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A， 烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ch烷基氧基羰基，CH烷基羰基，或flfNCH烷基氧 基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是(V4烷基或C4_7環(huán)烷基， n是1，和 m是0或1，和其生理學(xué)可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其全部比率 的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2彼此獨立地是A，環(huán)烷基，鹵代烷基，Ar,雜芳基或雜環(huán)烷基， R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H， R5，R6彼此獨立地是H， X 是-(c)m-，Y是芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A, 烷基氧基，三氟甲基， 三氟甲氧基，Ci_4烷基氧基羰基，(V4烷基羰基，或R7R8N(V4烷基氧基單_，二-或三取代 R7, R8彼此獨立地是(V4烷基或C4_7環(huán)烷基， n是1，和 m是0，和其生理學(xué)可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其全部比率 的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2彼此獨立地是H，A，環(huán)烷基，鹵代烷基，Ar，雜芳基或雜環(huán)烷基， R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H，R5，R6彼此獨立地是H，A，鹵代烷基或Hal， X 是 _ (C) m-，-0-，-S-，-S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A， 烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ch烷基氧基羰基，CH烷基羰基，或flfNCH烷基氧 基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是(V4烷基或C4_7環(huán)烷基， n是2，和 m是0或1，和其生理學(xué)可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其全部比率 的混合物。7.化合物，選自a)(2-氟-苯基)-[3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷基]-甲酮b)(4-甲氧基-2-甲基苯基)-[3-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮c)(環(huán)己基)-[3-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮d)(吡啶-3-基)-[3-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮e)[3-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-鄰甲苯基-甲酮f)(2-甲基-2-苯基-1)-[3_(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丙 烷-1-酮04-二甲基氨基苯基)-[3-(111-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮h)(1-苯基-環(huán)丙基)-[3-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮i)2-(4-氯苯基)-2_甲基-1-[3_(1H-吡...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：D卡尼亞托，M舒爾茨，D羅徹，S哈拉考博澤克，
申請(專利權(quán))人：默克專利股份公司，
類型：發(fā)明
國別省市：DE[德國]