度洛西汀鹽酸鹽延遲釋放配制劑制造技術(shù)

描述了度洛西汀鹽酸鹽的延遲釋放配制劑和制造它的方法。優(yōu)選的配制劑包括惰性芯，包括度洛西汀鹽酸鹽的藥物層，分離層和包括甲基丙烯酸共聚物和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中的至少一種的腸溶包衣層。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】度洛西汀鹽酸鹽延遲釋放配制劑相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2006年5月22日提交的美國臨時(shí)申請No. 60/802,849 的權(quán)益，它被引入本文供參考。本專利技術(shù)的領(lǐng)域本專利技術(shù)涉及度洛西汀鹽酸鹽延遲釋放(緩釋)配制劑和它們的制造方法。度洛西汀鹽酸鹽是選擇性血清素和去曱腎上腺素再攝取抑制劑 ("SSRI")，具有化學(xué)名稱(+)-(S)-N-曱基-y-(l-萘氧基)-2-噻吩丙基胺鹽 酸鹽，分子式C18H19NOS HC1,和分子量333.88。度洛西汀鹽酸鹽的 化學(xué)結(jié)構(gòu)可由通式I表示度洛西汀鹽酸鹽已公開在歐洲出版物No.273658中，并且目前由Eli Lilly公司以商品名稱CYMBALTA 銷售，用于主要抑郁癥的醫(yī)治，作 為20, 30,和60mg延遲釋放包衣膠嚢劑。據(jù)報(bào)道CYMBALTA 片劑 含有度洛西汀鹽酸鹽和非活性成分FD&CBlueNo.2,明膠，羥丙基曱 基纖維素，羥丙基曱基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，十二烷基硫酸鈉，蔗糖， 糖球，滑石，二氧化鈦，檸檬酸三乙酯，和任選的氧化鐵黃。本專利技術(shù)的背景通式I美國專利No.5,508,276 ("該，276專利") >開了包衣度洛西汀粒 劑的形式的延遲釋放度洛西汀配制劑。所公開的腸溶衣層含有具有僅 僅少量的羧酸基團(tuán)/每個(gè)重復(fù)單元的包衣用聚合物。羥丙基曱基纖維素乙 酸酯琥珀酸酯("HPMCAS")已公開作為優(yōu)選的包衣用聚合物。當(dāng) HPMCAS以懸浮液的形式施涂時(shí)，該，276專利7>開道建議在施涂之前 將懸浮液冷卻到低于20°C,以及使用具有小直徑的管道并冷卻噴霧干燥 器的管道和噴嘴。當(dāng)HPMCAS以水溶液的形式施涂時(shí)，該，276專利公 開道HPMCAS應(yīng)該用例如氨中和以促進(jìn)它的溶解。該，276專利還公開 道，發(fā)現(xiàn)度洛西汀與許多腸溶衣反應(yīng)形成緩慢可溶性或不溶性的涂層。 這會(huì)導(dǎo)致不利的藥物釋放走向和/或降低生物利用率。該，276專利還公 開道腸溶包衣藥物配制劑是以一種方式制造的，該方式使得產(chǎn)品無變化 地通過患者的胃部并且當(dāng)產(chǎn)品離開胃部和進(jìn)入小腸時(shí)迅速地溶解和釋 放活性成分。這可通過將活性成分包圍在藥片或粒劑的內(nèi)部來實(shí)現(xiàn)，以 包膜或包圍層形式，即"腸溶衣"，它在酸性環(huán)境如胃部中不可溶，但 是在近中性環(huán)境如小腸中變得可溶。延遲釋放配制劑是理想的，因?yàn)樗鼈兎乐顾崦舾械幕钚运幬锍煞?("API")暴露于患者胃部的酸性環(huán)境，防止API的降解和/或?qū)颊呶?部的刺激。因此，度洛西汀鹽酸鹽的另外延遲釋放配制劑將是理想的。 本專利技術(shù)提供度洛西汀鹽酸鹽的此類延遲釋放配制劑。本專利技術(shù)包括度洛西汀鹽酸鹽延遲釋放配制劑，它包括惰性芯，包含 度洛西汀鹽酸鹽的藥物層，分離層，包含曱基丙烯酸共聚物和羥丙基曱 基纖維素鄰苯二曱酸酯中的至少一種的腸溶包衣層，和，任選的涂飾層。 優(yōu)選地，該惰性芯包括糖球或微晶纖維素的微粒。優(yōu)選，該藥物層進(jìn)一步包括一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑。 更優(yōu)選，該賦形劑選自粘結(jié)劑，助流劑，涂層劑，和抗靜電劑。最優(yōu)選 地，該賦形劑選自蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，膠體二氧化硅，羥丙基曱 基纖維素，和滑石。特別優(yōu)選的藥物層包括度洛西汀鹽酸鹽，蔗糖，聚 乙烯基吡咯烷酮，膠體二氧化硅，和羥丙基曱基纖維素。該藥物層優(yōu)選 是以配制劑的約40wt。/。-約90 wtQ/。的量存在。更優(yōu)選地，該藥物層是以 配制劑的約50wt。/。-約75 wt。/。的量存在。本專利技術(shù)的概述7該分離層優(yōu)選包括涂層劑和任選的一種或多種附加藥物學(xué)上可接 受的賦形劑。優(yōu)選，該賦形劑選自稀釋劑，防粘劑，和增稠劑。更優(yōu)選， 該賦形劑選自蔗糖，滑石，聚乙歸基吡咯烷酮，和膠體二氧化硅。特別 優(yōu)選的分離層包括羥丙基甲基纖維素，二氧化鈦，氧化鐵，蔗糖，和滑 石。分離層優(yōu)選是以配制劑的約8wtVo-約60 Wtn/o的量存在。更優(yōu)選，該 分離層是以配制劑的約15wt。/o-約45 wto/。的量存在。除該曱基丙烯酸共聚物和/或羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯之外， 該腸溶包衣層優(yōu)選進(jìn)一步包括一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑。優(yōu) 選，該賦形劑選自助流劑和增塑劑。更優(yōu)選，該賦形劑選自滑石和檸檬酸三乙酯。該腸溶包衣層優(yōu)選是以配制劑的約5wt。/o-約40 wt。/o的量存 在。更優(yōu)選，該腸溶包衣層是以配制劑的約10wt。/。-約30 wt。/。的量存在。 任選的涂飾層可以包括涂層劑和任選的 一種或多種附加的藥物學(xué) 上可接受的賦形劑。優(yōu)選，該賦形劑選自增稠劑，助流劑，和著色劑。 優(yōu)選地，該賦形劑選自滑石，膠體二氧化硅，和二氧化鈦。特別優(yōu)選的 涂飾層包括羥丙基曱基纖維素，滑石，膠體二氧化硅，和二氧化鈦。該 涂飾層優(yōu)選是以配制劑的約lwt。/。-約15wt。/。的量存在。更優(yōu)選，該涂飾 層是以配制劑的約2wtyo-約10 Wt。/o的量存在。本專利技術(shù)還包括制備本專利技術(shù)的度洛西汀鹽酸鹽延遲釋放配制劑的方 法。該方法優(yōu)選包括在相繼的步驟中為芯涂覆包括度洛西汀鹽酸鹽的藥物層；分離層；包括曱基丙烯酸共聚物和羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸 酯中的至少一種的腸溶包衣層；和然后，任選的涂飾層。更優(yōu)選，藥物層，分離層，腸溶包衣層，和任選的涂飾層中的每一 種是從各層的那些組分的溶液和/或懸浮液施涂的。最優(yōu)選，各層是通過 在芯或預(yù)先形成的層上噴涂將形成所需層的合適溶液和/或懸浮液來施 涂的。例如，根據(jù)本專利技術(shù)的延遲釋放度洛西汀鹽酸鹽配制劑可通過在相繼 的步驟中為惰性芯涂覆一種包含度洛西汀鹽酸鹽的溶液以形成藥物層， 將會(huì)形成分離層的那些組分的懸浮液，甲基丙烯酸共聚物和羥丙基甲基 纖維素鄰苯二甲酸酯中的至少一種的懸浮液以形成腸溶包衣層，和任選的，將形成涂飾層的那些組分的懸浮液而最終形成，其中芯優(yōu)選在各涂 覆步驟之間進(jìn)行干燥。根據(jù)本專利技術(shù)的度洛西汀鹽酸鹽延遲釋放配制劑可以在優(yōu)選的方法中制備，該方法包括為惰性芯涂覆一種在溶劑或溶劑混合物(如水，乙醇 和它們的混合物)中包含度洛西汀鹽酸鹽和任選的 一種或多種賦形劑如 蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、膠體二氧化硅和鞋丙基曱基纖維素的溶液，其中溶劑最優(yōu)選是水和乙醇的80:20混合物，并且優(yōu)選地干燥該芯。涂 有度洛西汀鹽酸鹽的芯然后被涂覆包含涂層劑和任選的一種或多種附 加的藥物學(xué)上可接受的賦形劑如稀釋劑、防粘劑或增稠劑的懸浮液，其 中懸浮液最優(yōu)選地包括已分散在水中的羥丙基曱基纖維素、二氧化鈦、 氧化鐵、蔗糖和滑石，因此形成分離層，它然后優(yōu)選地被干燥。涂覆了 度洛西汀鹽酸鹽和分離層的芯然后涂覆已分散在溶劑如水中的甲基丙 烯酸共聚物和羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯中的至少一種和任選的 一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑如羥丙基曱基纖維素、二氧化鈦、 氧化鐵、蔗糖、檸檬酸三乙酯和滑石，并干燥，因此在涂有度洛西汀鹽 酸鹽和分離層的芯上形成腸溶包衣層。當(dāng)涂飾層是所需要的時(shí)，本專利技術(shù)的方法優(yōu)選進(jìn)一步包括用涂層劑和 任選的 一種或多種附加藥物學(xué)上可接受的賦形劑如增稠劑、助流劑或著 色劑的懸浮液涂覆已涂有度洛西汀鹽酸鹽、分離層和腸溶包衣層的芯， 其中該懸浮液最優(yōu)選地包括已分散在水中的羥丙基曱基纖維素、滑石、 膠體二氧化硅和二氧化鈦，并干燥涂層，因此形成該涂飾層。本專利技術(shù)還包括包含度洛西汀鹽酸鹽延遲釋放配制劑的固體藥物劑 型。優(yōu)選地，固體藥物劑型是本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
度洛西汀鹽酸鹽延遲釋放配制劑，包括：?。ǎ幔┒栊孕?；?。ǎ猓┌嚷逦魍←}酸鹽的藥物層；?。ǎ悖┓蛛x層；和　（ｄ）包括甲基丙烯酸共聚物和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中的至少一種的腸溶包衣層。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：G科拉特卡，E齊斯曼，
申請(專利權(quán))人：特瓦制藥工業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：IL[以色列]