中樞神經(jīng)系統(tǒng)的顯像技術(shù)方案

本發(fā)明專利技術(shù)提供可用作體內(nèi)顯像劑的新化合物。本發(fā)明專利技術(shù)的化合物在受試者內(nèi)Ｐ２Ｘ７受體表達(dá)的顯像方法中是有用的，因此作為一種手段以利于診斷疾病狀態(tài)的程度。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及嘌呤P2受體的領(lǐng)域。更具體地說，本專利技術(shù)涉及新的嘌呤P2X7受體的 體內(nèi)顯像劑、其生產(chǎn)及其中間體。在進(jìn)一步的細(xì)節(jié)中，本專利技術(shù)涉及本專利技術(shù)的體內(nèi)顯像劑在提 供用于診斷牽涉P2X7受體表達(dá)的疾病狀態(tài)的信息的方法中的用途。相關(guān)技術(shù)描述P2X7受體是直接通過胞外ATP (唯一已知的生理學(xué)配體)和少數(shù)藥理學(xué)ATP類似物 門控的陽離子選擇性離子通道(North 2002 Physiol. Rev. 82 1013-1067)。ATP從損壞的 細(xì)胞中釋放和隨后位于造血細(xì)胞(諸如小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)的嘌呤？2&受 體的激活對炎癥級聯(lián)來說是重要的(Ferrari D等人2006 J. Immunol. 176 =3877-83)。與質(zhì) 膜P2X7通道開放有關(guān)的陽離子運(yùn)動(dòng)是主要促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1 β (IL-Ιβ)的成熟 和釋放所必需的。雖然Ρ2Χ7的表達(dá)在正常組織中是低的，炎癥期間(不論是中樞或周圍)， 周邊區(qū)域的Ρ2Χ7對細(xì)胞的反應(yīng)性有大量的增加。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，加具有以下特征實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的中風(fēng)(Franke等 人 2004 J. Neuropathol. Exp. Neurol. 63 :686_99)；多發(fā)性硬化癥(MS) (Yiangou 等人 2006 BMC. Neuro 1.6 12)；肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS) (Yiangou 等人 2006 supra)；癲癇 (Rappold等人2006 Brain Res. 1089 171-8)；和轉(zhuǎn)基因的淀粉樣蛋白阿爾茨海默氏病小 鼠(Parvathenani 等人 2003 J. Biol. Chem. 278 13309-17)。在周圍，P2X7 受體上調(diào)已顯 示伴有神經(jīng)性疼痛(Chessell 等人 2005 Pain 114:386-96)；多囊腎病(Franco-Martinez 等人 2006 Clin. Exp. Immunol 146:253-61)；和肺結(jié)核(HiIlman 等人 2005 Nephron. Exp. Nephrol. 101 :e24_30)。P2X7i調(diào)也已顯示在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃驮诨颊叩亩喾N癌癥中，例如子宮頸癌、子宮癌、前 列腺癌、乳腺癌、皮膚癌和白血病中(Feng等人2006 J. Biol. Chem. 281 17228-37 ；Greig 等人 2003 J. Invest. Dermatol. 121 :315_327 ；Slater 等人 2004 Histopathology 44 206-215 Slater 等人 2004 BreastCancer Res. Treat. 83 1_10 ;Zhang 等人 2004 Leuk. Res. 28 1313-1322 ；Li 等人 2006 Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15 1906-13)。已經(jīng)合成了許多不同骨架結(jié)構(gòu)種類的化合物，以產(chǎn)生治療的P2X7拮抗作用。用作 P2X7受體激動(dòng)劑和拮抗劑的綜述已由Baraldi等人出版(2004 Curr. Topics Med. Chem. 4 1707-17)。本文披露的化合物被論述為潛在有用的治療藥物。小分子P2X7結(jié)合化合物也已披露在有關(guān)的體內(nèi)顯像申請中。WO 2007/141267 主要有關(guān)于治療和提供吡唑衍生物，其為抗劑，用于治療疼痛、炎癥和神經(jīng)退行性 變。這些化合物的同位素標(biāo)記形式被論述為有益于通過單光子發(fā)射斷層(SPECT)或PET 在體內(nèi)顯像，雖然WO 2007/141267沒有提供涉及如何獲得這些同位素標(biāo)記形式的細(xì)節(jié)。 WO 2007/109154和WO 2007/109192也主要涉及治療且披露了二環(huán)雜芳基化合物作為P2X7 調(diào)節(jié)劑。這些包含"C、18F、150和13N的同位素變體被言及為有益于底物受體占有的PET 研究，雖然WO 2007/109154或WO 2007/109192沒有描述如何獲得這些同位素變體。WO 2008/064432的優(yōu)先權(quán)日早于本專利技術(shù)，出版日期晚于本專利技術(shù)。WO 2008/064432披露了多環(huán)化合物，用于診斷、治療和監(jiān)測牽涉P2X7受體的疾病。WO 2008/064432的化合物在P2X7受 體功能測定中進(jìn)行了試驗(yàn)，證實(shí)了這些化合物為P2X7受體拮抗劑。WO 2008/064432的化合 物可以用同位素放射性標(biāo)記，以適合例如通過SPECT或PET用于體內(nèi)顯像，且具有特別適合 于體內(nèi)顯像研究的生理化學(xué)性質(zhì)。需要有適合？2&受體顯像的體內(nèi)顯像劑的替代范圍，以利于診斷與？2&受體相關(guān) 的疾病狀態(tài)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的那些疾病狀態(tài)。專利技術(shù)概述本專利技術(shù)提供可用作體內(nèi)顯像劑的新化合物。本專利技術(shù)的體內(nèi)顯像劑在受試者CNS 的P2X7受體表達(dá)的顯像方法中是特別有用的，因此作為一種手段以利于診斷疾病狀態(tài)的程度。專利技術(shù)詳述體內(nèi)顯像劑在一個(gè)方面，本專利技術(shù)提供體內(nèi)顯像劑，適合受試者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的體內(nèi)顯 像，其中所述體內(nèi)顯像劑為式II-IV的任何一種化合物、或其鹽或溶劑化物，其中式II定義如下權(quán)利要求適合受試者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)體內(nèi)顯像的體內(nèi)顯像劑，其中所述體內(nèi)顯像劑為式II IV的任何一種化合物、或其鹽或溶劑化物，其中式II定義如下其中R5 R10中的一個(gè)包含體內(nèi)顯像劑部分，其為γ發(fā)射的放射活性鹵素或正電子發(fā)射放射活性非金屬，且其中R5和R6獨(dú)立地選自氫、C1 6烷基、C1 6氟代烷基、C1 6酰基、C1 6氟代酰基、C1 6羧酸烷基酯、C1 6烷氧基、C1 6氟代烷氧基；或R1和R2與它們連接的氮一起形成5 或6 元含氮雜環(huán)，其任選包含另一個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子，和任選在環(huán)上具有1或2個(gè)氧代基團(tuán)；R7 R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、C1 6烷基、C1 6鹵代烷基、C5 6芳基、或C5 6鹵代芳基；R10選自氫、羥基、硝基、鹵素，或?yàn)榛鶊F(tuán)C(＝O)NR11R12，其中R11和R12定義如R5和R6；和，Ar2為具有0 3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5 至6 元芳基基團(tuán)；式III定義如下其中R13或R14中的一個(gè)包含體內(nèi)顯像部分，其為γ發(fā)射的放射活性鹵素或正電子發(fā)射放射活性非金屬，且其中Ar3為具有0 3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5 至10 元芳環(huán)；和，R13和R14獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1 6烷基、C1 6鹵代烷基、C1 6亞烷基 NR15R16、C(＝O) NR15R16、NH C1 6亞烷基 NR15R16，且R15和R16獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1 6烷基、C1 6鹵代烷基、C1 6鹵代烷氧基、C1 6羥基烷基、C1 6酰基；或R15和R16與它們連接的氮一起形成含氮的C5 12雜環(huán)，其任選包含1 3個(gè)另外選自氮、氧和硫的雜原子；和，式IV定義如下其中R17 20中的任何一個(gè)包含體內(nèi)顯像部分，其為γ發(fā)射的放射活性鹵素或正電子發(fā)射放射活性非金屬，且其中R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1 3烷基、C1 3鹵代烷基、和C1 3羥基烷基；R19和R20獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1 3烷基、和C1 3氟代烷基；和Ar4為具有0 3個(gè)選自氮、氧和硫的本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
適合受試者中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ＣＮＳ）體內(nèi)顯像的體內(nèi)顯像劑，其中所述體內(nèi)顯像劑為式Ⅱ－Ⅳ的任何一種化合物、或其鹽或溶劑化物，其中：式Ⅱ定義如下：＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［５］－Ｒ↑［１０］中的一個(gè)包含體內(nèi)顯像劑部分，其為γ發(fā)射的放射活性鹵素或正電子發(fā)射放射活性非金屬，且其中：Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］獨(dú)立地選自氫、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］氟代烷基、Ｃ↓［１－６］酰基、Ｃ↓［１－６］氟代酰基、Ｃ↓［１－６］羧酸烷基酯、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］氟代烷氧基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］與它們連接的氮一起形成５－或６－元含氮雜環(huán)，其任選包含另一個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子，和任選在環(huán)上具有１或２個(gè)氧代基團(tuán)；Ｒ↑［７］－Ｒ↑［９］獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］鹵代烷基、Ｃ↓［５－６］芳基、或Ｃ↓［５－６］鹵代芳基；Ｒ↑［１０］選自氫、羥基、硝基、鹵素，或?yàn)榛鶊F(tuán)Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］定義如Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］；和，Ａｒ↑［２］為具有０－３個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的５－至６－元芳基基團(tuán)；式Ⅲ定義如下：＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ↑［１３］或Ｒ↑［１４］中的一個(gè)包含體內(nèi)顯像部分，其為γ發(fā)射的放射活性鹵素或正電子發(fā)射放射活性非金屬，且其中：Ａｒ↑［３］為具有０－３個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的５－至１０－元芳環(huán)；和，Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］獨(dú)立地選自氫、鹵素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］鹵代烷基、Ｃ↓［１－６］亞烷基－ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］、ＮＨ－Ｃ↓［１－６］亞烷基－ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］，且Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］獨(dú)立地選自氫、鹵素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］鹵代烷基、Ｃ↓［１－６］鹵代烷氧基、Ｃ↓［１－６］羥基烷基、Ｃ↓［１－６］酰基；或Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］與它們連接的氮一起形成含氮的Ｃ↓［５－１２］雜環(huán)，其任選包含１－３個(gè)另外選自氮、氧和硫的雜原子；和，式Ⅳ定義如下：＊＊＊（Ⅳ）其中Ｒ↑［１７－２０］中的任何一個(gè)包含體內(nèi)顯像部分，其為γ發(fā)射的放射活性鹵素或正電子發(fā)射放射活性非金屬，且其中：Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１８］獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］鹵代烷基、和Ｃ↓［１－３］羥基烷基；Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］獨(dú)立地選自氫、鹵素、Ｃ↓［１－３］烷基、和Ｃ↓［１－３...

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：PA瓊斯，I威爾遜，V莫里森艾夫森，C瓊斯，J伍德克拉夫特，A杰克遜，D懷恩，
申請(專利權(quán))人：通用電氣健康護(hù)理有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：GB[英國]