含不飽和脂肪酸的制劑制造技術(shù)

包含兩種不同的不飽和脂肪酸的磷脂，所述的脂肪酸選自十二種ｎ－６和ｎ－３必需脂肪酸、油酸、十八碳三烯酸（ｃｏｌｕｍｂｉｎｉｃ ａｃｉｄ）和十八碳四烯酸。（*該技術(shù)在2014年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
下表Ⅰ所示的不飽和脂肪酸，特別是必需脂肪酸(EFAs)，和一些其它脂肪酸具有廣泛的可能的醫(yī)學(xué)用途。除了必需脂肪酸外，較具體地講，還有油酸、十八碳四烯酸和具有共軛雙鍵的其它脂肪酸以及十八碳三烯酸(columbinicacid)和具有非共軛雙鍵的脂肪酸，雖然它們不是必需脂肪酸，但它們可以矯正許多必需脂肪酸缺乏特征。十八碳四烯酸是18∶4n-3酸(9順，11反，13反，15順);十八碳三烯酸是18∶3n-6酸(6，9順，13反)。主要系列的EFAs在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化如下表所示表1n-6n-318:2δ-9,1218:3δ-9,12,15(亞油酸)|(α-亞麻酸)δ-6去飽和酶18:3T-6,9,12↓18:4δ-6,9,12,15(γ-亞麻酸)|(十八碳四烯酸)延伸20:3δ-8,11,14↓20:4δ-8,11,14,17(二高-亞麻酸)|δ-5去飽和酶20:4δ-5,8,11,14↓20:5δ-5,8,11,14,17(花生四烯酸)|(二十碳五烯酸)延伸22:4δ-7,10,13,16↓22:5δ-7,10,13,16,(腎上腺酸)|19δ-4去飽和酶22:5δ-4,7,10,13,16↓22:6δ-4,7,10,13,16,19(腎上腺酸)(二十二碳六烯酸)上述途徑一般是不可逆的，n-3和n-6系列酸在人體中也是不能互相轉(zhuǎn)化的。在性質(zhì)上是全順式構(gòu)型的這些酸系統(tǒng)命名為相應(yīng)的十八碳酸，二十碳酸或二十二碳酸的衍生物，如δ-9，12-十八碳二烯酸或δ-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸，但是用數(shù)字相應(yīng)地命名如，18∶2n-6或22∶6n-3是方便的。例如20∶5n-3酸(二十碳五烯酸)用其開頭的第一個(gè)英文大寫字母EPA來表示，而對22∶6n-3酸(二十二碳六烯酸)利用其相應(yīng)的DHA表示，但是當(dāng)同樣鏈長和不飽和度的n-3和n-6酸存在時(shí)(如22∶5酸類)，則不用此種辦法。較為普遍的用于n-6系列酸的俗名如上所示。雖然十八碳四烯酸(stearidonicacid)名稱已用作18∶4n-3酸的名稱，同時(shí)也用二十碳五烯酸和二十二碳六稀酸這些名稱，但此n-3系列中僅有18∶3n-3酸具有一個(gè)常用的俗名，即α-亞麻酸。亞麻酸的α-異構(gòu)體表征得要比γ-亞麻酸早，并且在僅涉及亞麻酸的文獻(xiàn)，特別是早期的文獻(xiàn)中提到的都是α-酸。上述脂肪酸中有許多相互具有協(xié)同作用。例如，γ-亞麻酸(GLA)具有一組抗炎作用，而二十碳五烯酸(EPA)具有另一組抗炎作用。許多脂肪酸易被氧化，而油酸表現(xiàn)出強(qiáng)的抗氧化作用。花生四烯酸(AA)是細(xì)胞膜的一種重要的構(gòu)成成分，但如果它被轉(zhuǎn)化成前炎性的、前血栓形成的和血管收縮的代謝產(chǎn)物，諸如凝血噁烷A2或白三烯類，它可以是有害的。因此，將AA與減少其轉(zhuǎn)化成有害的代謝產(chǎn)物的脂肪酸一起服用是有用的。此外，許多國家的藥物產(chǎn)品的基準(zhǔn)妨礙多種化合物的混合物作為藥物，所說混合物諸如脂肪酸混合物。因此，最好是以單分子來尋求批準(zhǔn)。因此，對于服用脂肪酸，理想的是有一種以單分子的形式結(jié)合不同的脂肪酸的載體，我們建議使用磷脂類，諸如P-絲氨酸、P-膽堿、P-乙醇胺或P-肌醇(P表示磷脂酰基)，它們具有兩個(gè)可以結(jié)合脂肪酸的位點(diǎn)。這樣的磷脂接近于天然磷脂，因此不是傳送兩種不同的脂肪酸的適當(dāng)?shù)膯畏肿印＿@樣，本專利技術(shù)是利用其中一個(gè)位點(diǎn)被一種脂肪酸占用而另一個(gè)位點(diǎn)被另一種不同的脂肪酸占用的磷脂，具體地講，后一種脂肪酸與前一種脂肪酸具有加合作用或協(xié)同作用。所述脂肪酸可以通過方法本身是已知的化學(xué)合成法制備或通過方法本身是已知的提取和純化方法從天然產(chǎn)物制備，它們可通過方法本身是已知的方法結(jié)合到磷脂中。用于制備所述磷脂的脂肪酸是表1中所示的十二種必需脂肪酸、油酸、十八碳三烯酸和十八碳四烯酸。優(yōu)選的是選自GLA、DGLA、AA、EPA和DHA的現(xiàn)存的脂肪酸。特別有意義的脂肪酸有γ-亞麻酸(GLA)、二高-γ-亞麻酸(DGLA)、花生四烯酸(AA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。因此，特別有意義的是在磷脂的兩個(gè)位點(diǎn)含有任何這些特殊的脂肪酸的磷脂，尤其是含下列脂肪酸對的磷脂-γ-亞麻酸(GLA)或二高-γ-亞麻酸(DGLA)與花生四烯酸(AA)-GLA或DGLA與二十碳五烯酸(EPA)-GLA或DGLA與二十二碳六烯酸(DHA)-AA與EPA-AA與DHA-EPA與DHA。由于磷脂的合成和分離方法的必然的限制，任何準(zhǔn)備用于藥物產(chǎn)品或食品的磷脂制備物實(shí)際上都可能是不同磷脂的混合物。因此，本專利技術(shù)優(yōu)選包括其中指定的磷脂構(gòu)成存在的總磷脂的至少20%，優(yōu)選大于40%，更優(yōu)選大于70%，而理想的是大于90%的情況。所述磷脂可以例如用于制備食品、護(hù)膚品或用于供口服、腸道、非經(jīng)胃腸(靜脈、皮下、肌肉或任何它這燈途徑)、局部、直腸、陰道或其它給藥途徑給藥的藥劑。理想的是，它們可以下述各種劑量的藥物形式服用，所說劑量為每天1mg至100g，優(yōu)選100mg至20g，而更優(yōu)選是500mg至4g的指定的磷脂。當(dāng)用于食品或用于供腸道、非經(jīng)胃腸或局部給藥的制劑時(shí)，理想的是可將它們制成含0.01%～60%(重量)，優(yōu)選0.1%～30%(重量)，而更優(yōu)選是1%～20%(重量)磷脂的特定磷脂制劑。合適的藥物劑量形式有例如硬或軟明膠膠囊、片劑、錠劑、乳油、洗劑或乳液。食品可以是例如攪打成的食品(攪奶油之類)、泡沫體、粉狀物或巧克力。可用于化妝霜脂等。考慮下列四種磷脂Ⅰ.磷脂酸(PA)Ⅱ.磷脂酰膽堿(PC)Ⅲ.磷脂酰乙醇胺(PE)Ⅳ.磷脂酰絲氨酸(PS)在所有情況下，目標(biāo)分子都是二酰基磷脂。磷脂的合成可以分成兩種方法(ⅰ)先磷酸化，然后酰化;(ⅱ)先酰化，然后磷酰化。磷脂的合成通常被看作是部分合成或全合成。部分合成的優(yōu)點(diǎn)是以天然存在的磷脂作為起始原料，而全合成通常從甘油衍生物開始。對于混合酸磷脂的合成，第二種方法通常更方便。(Ⅰ)磷脂酸的合成(ⅰ)先磷酰化方法(a)已經(jīng)用脂肪酸酐對甘油磷脂酸進(jìn)行了酰化，收率為60～80%。該路線適合于在兩個(gè)位點(diǎn)具有同一種酰基的磷脂酸的合成，但也適用于例如在Ⅱ(ⅰ)(a)的混合酸合成。通常加入所述脂肪酸的鹽以降低環(huán)狀磷酸酯形成和磷酸酯遷移和程度。通過甘油的酶促磷酰化，已經(jīng)大規(guī)模(300mg)地制得了甘油磷脂酸。反應(yīng)在發(fā)酵桶中進(jìn)行，使用固定化的甘油激酶、催化量的ATP和ATP再生用的酶體系。對于大規(guī)模生產(chǎn)GPA，這是最吸引人的一條路線。如果磷酸酯基是三酯形式，可以避免環(huán)狀磷酸酯的形成。通過磷酸二氫鈉與甘油的反應(yīng)已經(jīng)制得GPA，可以使用下列反應(yīng) R＝Me或-CH2CH2-然后用酰氯對中間體磷酸三酯進(jìn)行酰化，并通過例如用三甲基甲硅烷基碘除去磷酸酯保護(hù)基完成向磷脂酸的轉(zhuǎn)化。方法(b)通過用磷脂酶D(得自Streptomyceschromofuscus)水解磷脂酰膽堿，已經(jīng)小規(guī)模地制得了定量收率的磷脂酸。(ⅱ)先酰化已經(jīng)從相應(yīng)的1，2-二酰基甘油制得了磷脂酸。所述的起始原料對許多合成來說都是很普通的，其制備方法在下文中給出。下面是用它合成磷脂酸的路線方法(a) 如所給出的，該路線只適用于飽和酰基。但是，選擇芐醇以外的醇擴(kuò)大了該條路線的應(yīng)用。方法(b)由1，2-二酰基甘油與POCl3/Et3N6反應(yīng)給出了高收率(＞90%)的PA合成路線本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種包含兩種不同的不飽和脂肪酸的磷脂，所述的脂肪酸選自十二種ｎ－６和ｎ－３必需脂肪酸、油酸、十八碳三烯酸（ｃｏｌｕｍｂｉｎｉｃ ａｃｉｄ）和十八碳四烯酸。

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：DF霍羅賓，A麥莫迪，MS曼庫，
申請(專利權(quán))人：斯科舍集團(tuán)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：GB[英國]