外消旋去甲酮替芬、外消旋１０－羥基－酮替芬、外消旋１０－羥基－去甲－酮替芬以及酮替芬、去甲酮替芬、１０－羥基－酮替芬、１０－羥基－去甲酮替芬的旋光異構體被發現具有抗過敏和抗炎作用同時避免酮替芬嚴重的劑量限制的鎮靜副作用。（*該技術在2020年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及通過采用去甲酮替芬、10-羥基-酮替芬、10-羥基-去甲酮替芬，或者酮替芬、去甲酮替芬、10-羥基-酮替芬、10-羥基-去甲酮替芬的旋光異構體，以及它們的藥學上可接受的鹽和溶劑合物治療炎癥及過敏性疾病的方法。更具體地說，本專利技術涉及治療肺部疾病(例如哮喘、支氣管炎)和皮膚病(例如蕁麻疹和特應性皮炎)，及胃腸道疾病(例如胃刺激(irritation)和腸炎)的方法，同時避免出現通常與抗組胺藥相關的鎮靜及心血管副作用。在另一個實施方案中，發現去甲酮替芬和去甲酮替芬的旋光異構體特別有益于治療眼病如結膜炎和角膜炎。
技術介紹
本專利技術特別涉及抗炎及抗過敏化合物，它在多種疾病中具有治療用途，最重要的是對于患有肺部疾病，包括哮喘和支氣管炎，患有皮膚病，包括蕁麻疹和特應性皮炎以及患有胃腸道疾病，包括胃刺激和腸炎的患者。本專利技術描述的化合物是酮替芬(4-(1-甲基-4-亞哌啶基(piperidyline))-4H-苯并(4，5)環庚三烯并(1，2-b)-噻吩-10-酮)的代謝產物。酮替芬由于涉及嚴重的鎮靜副作用，因而該化合物的治療用途有限。酮替芬在體內沿著多種途徑代謝 代謝產物去甲酮替芬(又稱去甲-酮替芬)由酮替芬去甲基化而形成 代謝產物10-羥基-酮替芬和10-羥基-去甲酮替芬分別通過酮替芬和去甲酮替芬分子的還原反應而形成。 10-羥基-酮替芬 10-羥基-去甲酮替芬酮替芬給藥后在體內還形成酮替芬的其它代謝產物。那就是，酮替芬分子可以經受N-葡萄糖醛酸化反應(glucuronidation)并被轉化為酮替芬N-氧化物。該羥基化異構體可被進一步代謝成10-羥基-glucuronidates。還可能形成其它代謝產物，在不同種群中的代謝途徑是不同的并且嬰兒和成人之間也可能有差異。就我們所知，未見已經發表的去甲酮替芬、10-羥基-酮替芬或10-羥基-去甲酮替芬的外消旋體或異構體的藥理學研究。Polivka等描述了酮替芬的異構體的藥理學性質4H-苯并(4，5)環庚三烯并(1，2-b)噻吩以及苯噻啶和酮替芬的9，10-二氫锍-衍生物的類似物；酮替芬的手性酮替芬的2-溴衍生物的合成。Collect.Czech.Chem.Commun.1989，54，2443-2469。專利技術概述目前酮替芬的異構體已經被合成并進行了體內及體外藥理學研究。酮替芬的各種代謝產物也已被合成并進行了藥理學研究。已經發現外消旋的去甲酮替芬的抗組胺作用在性質上與外消旋的酮替芬抗組胺作用類似。因此酮替芬和去甲酮替芬都是具有不同程度的組胺H-2拮抗活性的組胺H-1拮抗劑。然而，出人意料和重要的是，發現外消旋酮替芬與本專利技術描述的化合物之間的性質上的顯著差異本文描述的化合物沒有酮替芬的嚴重的和劑量限制性的鎮靜活性。目前也已確認外消旋的去甲酮替芬，特別是其異構體具有強大的抗炎和抗組胺性質而鎮靜副作用很小或沒有。同樣地，已經發現酮替芬兩種異構體基本上具有相同的抗組胺活性的同時，然而發現幾乎全部的鎮靜副作用均來源于R(+)-酮替芬。代謝產物10-羥基-去甲酮替芬和10-羥基-酮替芬以及這兩種化合物的異構體也發現能夠抑制炎癥及阻斷組胺H-1受體，而所引起的鎮靜作用比酮替芬顯著減少。詳細說明酮替芬、去甲酮替芬、10-羥基-酮替芬和10-羥基-去甲酮替芬、它們的立體化學異構體及非對映體的化學合成外消旋的酮替芬和去甲酮替芬按Waldvogel等(Helv.Chim.Acta59，866-877，1976)描述的方法制備，該文獻通過參考結合到本說明書中。R-(+)-酮替芬和S-(-)-酮替芬分別通過以(-)-O，O’-二(對-甲苯甲酰基)-R-酒石酸和(+)-O，O’-二(對-甲苯甲?；?-S-酒石酸使外消旋的酮替芬分步結晶而制備，如同Polivka等的(Collect.Czech.Chem.Commun.1989，54，2443-2469，1989)描述，該文獻通過參考結合到本文中。去甲酮替芬、10-羥基-酮替芬和10-羥基-去甲酮替芬的旋光異構體的優選制備方法是分別由單一的酮替芬的R和S型對映體制備。一種要求保護的合成去甲酮替芬的新方法避免了Waldvogel等(1976)的能夠導致產物外消旋化的嚴格的(strenuous)條件。其它方法包括采用手性形式(templates)的立體選擇性合成、采用常規方法折分相應的外消旋體如以手性酸分步結晶非對映體的鹽以及采用手性載體的層析法。10-羥基衍生物是按Waldvogel等于1976年描述的方法催化還原相應的酮替芬對映體來制備的。必須注意到10-羥基-酮替芬具有另外的手性中心，并且獲得酮替芬的相應的R和S對映體的非對映體。由于非對映異構體的溶解性及層析遷移率的差異而可以通過常規結晶或層析方法分離它們。或者，可以采用手性還原劑還原酮替芬的R和S型對映體而專屬性(exclusively)制備(或在混合物中高度富集)所需的非對映體產物。絕對構型的表示酮替芬和去甲酮替芬的對映體不含典型旋光異構體中的不對稱碳原子。實際上，其對映體來源于七元環的受阻的互變現象導致的分子不對稱性。(+)-酮替芬以R表示并由Polivka等于1989年在(+)-酮替芬-(-)-O，O’-二(對甲苯甲?；?-R-酒石酸鹽晶體結構的X-射線中發現。(-)-酮替芬以S表示。在10-羥基酮替芬的衍生物中，存在另外的手性中心--10位碳原子，并且存在立體化學標準規則所定義的R和S兩種構型。這些非對映體的命名來源于所還原的酮替芬對映體，其第一個字母R或S表示七元環的構型而第二個字母R或S表示10位碳原子的構型。(R)和(S)-去甲酮替芬和(R)和(S)-去甲酮替芬富馬酸鹽的合成(這些合成被概括在流程圖中)將(R)-4-(1-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-4-亞哌啶基)-9，10-二氫-4H-苯并-(4，5)-環庚三烯并(1，2-b)噻吩-10-酮無水碳酸鈉(95.0mg，898μmol)，(+)-(R)-酮替芬(278mg，898μmol)，及氯化芐基三乙銨(BTEAC)(205mg，898μmol)于干燥燒瓶中合并并在高度真空下放置兩天。然后在室溫及氮氣下，邊攪拌邊向混合物中加入新蒸餾的二氯甲烷(2mL)，繼而加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(556μL，4.04mmol)。將雙相反應混合物回流一小時，在冷卻至室溫后，通過加入飽和碳酸鈉水溶液(7mL)使其猝滅。所得混合物以二氯甲烷(50mL)稀釋，并將有機相分離，以硫酸鈉干燥，過濾，蒸發以及進行層析(SiO2，乙酸乙酯-石油醚20∶1至10∶1)。將氨基甲酸三氯乙酯中間體的相應部分合并、蒸干并在高度真空下放置得到279mg，66％的標題化合物1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，4.88-4.69(m，2H)，4.20(d，1H，J＝13.0Hz)，4.03-3.84(m，2H)，3.78(d，1H，J＝13.0Hz)，3.35-3.09(m，2H)，2.75-2.64(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.50-2.39(m，2H)。(R)-本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種具有下列結構的化合物及其立體化學上的異構體形式和非對映體以及它們的藥學上可接受的鹽和溶劑合物＊＊＊其中Ａ是－ＣＯ－或－ＣＨＯＨ－且Ｒ是ＣＨ↓［３］或Ｈ，其前提是：當Ｒ是ＣＨ↓［３］時，Ａ不是－ＣＯ－，如果該化合物是外消旋 體，Ｒ是Ｈ時，Ａ不是－ＣＯ－，如果該化合物是外消旋體，Ｒ是ＣＨ↓［３］時，Ａ不是－ＣＨＯＨ－，如果該化合物是外消旋體，Ｒ是Ｈ時，Ａ不是－ＣＨＯＨ－。
【技術特征摘要】
US 1999-9-13 60/153,566;US 2000-4-15 60/197,363;US1.一種具有下列結構的化合物及其立體化學上的異構體形式和非對映體以及它們的藥學上可接受的鹽和溶劑合物 其中A是-CO-或-CHOH-且R是CH3或H，其前提是當R是CH3時，A不是-CO-，如果該化合物是外消旋體，R是H時，A不是-CO-，如果該化合物是外消旋體，R是CH3時，A不是-CHOH-，如果該化合物是外消旋體，R是H時，A不是-CHOH-。2.權利要求1的化合物，其中R是H，A是-CO-并且該化合物具有R-構型。3.權利要求1的化合物，其中R是H，A是-CO-并且該化合物具有S-構型。4.權利要求1的化合物，其中R是Me，A是-CHOH-并且其中所述立體化學上的異構體形式選自R，R-，R，S-，S，R-和S，S-構型。5.權利要求1的化合物，其中R是H，A是-CHOH-并且其中所述立體化學上的異構體形式選自R，R-，R，S-，S，R-和S，S-構型。6.一種合成權利要求1的立體化學活性化合物的方法，其中R是H，A是-CO-并且具有R-或S-構型，該方法包括將相應的酮替芬立體化學異構體轉變為它們的1-(2，2，2-三氯乙氧羰基)去甲-中間體，繼而經Cd/Pb-催化裂解成所述產物。7.一種預防或治療選自呼吸道疾病、過敏性疾病、皮膚病、胃腸道疾病及眼病的疾病的方法，該方法包括將治療有效量的選自外消旋去甲酮替芬及其立體化學異構體、酮替芬的立體化學異構體、外消旋10-羥基-酮替芬及其R，R-、R，S-、S，R-和S，S-異構體和外消旋10-羥基-去甲酮替芬及其R，R-、R，S-、S，R-和S，S-異構體，或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑合物的化合物給予有這種治療需要的哺乳動物，而避免酮替芬的劑量限制的鎮靜副作用。8.權利要求7的方法，其中所述呼吸性疾病選自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、咳嗽、支氣管炎和支氣管反應...
【專利技術屬性】
技術研發人員：AKG阿貝里，GE賴特，JL陳，AT馬約利，
申請(專利權)人：布里奇藥品有限公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]
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