一種高純度的甾體雄激素受體抑制劑的制備方法技術

21?羥基?17?(丙酸酯基)孕甾?4?烯?3,20?二酮是一種有效的雄性激素受體抑制劑。開發一種高純度制備該化合物的合成工藝有重要意義。本發明專利技術采用含有異構體雜質的21?羥基?17?(丙酸酯基)孕甾?4?烯?3,20?二酮為原料，使用硅保護基選擇性的將21?羥基硅醚化，得到中間體化合物3。對化合物3進行進一步轉化就得到目標化合物1，采用重結晶可制備得到高純度的目標產品。該合成工藝具有反應條件溫和、收率高、后處理簡單等優點。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物合成工藝開發領域，具體涉及一種高純度的甾體雄激素受體抑制劑的制備方法。

技術介紹

1、21-羥基-17-(丙酸酯基)孕甾-4-烯-3,20-二酮(結構式如下所示)是一種有效的雄性激素受體抑制劑，廣泛用于12歲以上以及成人的痤瘡治療。2020年8月由美國食品藥品監督管理局批準上市。

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3、目前公開文獻tetrahedron?lett.1961,2,448-451以及美國專利us3152154報道了使用17,21雙羥基化合物為原料，經原酸酯縮合得到環酯縮合產物；再酸性條件下水解開環得到目標產物。但該反應路線會產生一定量的21-丙酸酯化的異構體副產物，由于副產物和目標化合物性質相似，并且主產物能夠在質子溶劑中、酸堿性條件下轉化為21-丙酸酯化的異構體副產物。主產物很難通過柱色譜、重結晶等常規方法進行分離純化；不利于工業化生產。

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5、為了解決工業生產得到高純度21-羥基-17-(丙酸酯基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的問題。已有多篇文獻報道了通過生物酶催化選擇性水解17,21-雙羥基酯化物前體的方法。例如，tetrahedron?lett.2008,49,4610–4612,cn?114410727,cn?116497080,cn104861023b,cn?103450304b

6、但是生物酶選擇性水解存在的主要問題包括：酶催化劑固載化以及由此帶來的催化活性，酶催化反應時間的問題，以及水解后產品分離純化的問題。另外，酶催化選擇性水解生產成本較高，缺乏市場競爭力。

7、專利文獻cn?112028956報道了以17,21-雙羥基化合物為原料，通過大位阻的烷氧基保護基對21-羥基進行醚化，再進行17-羥基的丙酸酯化反應，最后脫去保護基得到目標產物。該專利的實施案例只能得到純度為90％的目標產物，還需要進行后續純化才能得到符合原料藥質量要求的產品。

技術實現思路

1、為解決現有技術存在的問題，本專利技術設計一種反應條件溫和、選擇性好、純化操作工藝簡單的制備高純度21-羥基-17-(丙酸酯基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的合成新方法。

2、本專利技術的技術方案包含兩步反應：

3、第一步，21-羥基硅醚化反應：

4、化學反應方程式如下：

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6、采用us3152154報道的方法將17,21-環酯水解得到化合物1，包含了主要雜質化合物2，化合物1的純度為96％。以此為原料進行化合物3的合成。

7、化合物1(純度96％)、反應溶劑加入到反應瓶中攪拌溶解，再將叔丁基二甲基氯硅烷按照一定的比例加入到反應瓶中，在一定溫度下攪拌反應至原料轉化完全。產物倒入冰水中攪拌結晶，過濾除去溶劑得到化合物3。

8、優選的，所述反應中tbscl的當量為1-1.3當量。

9、優選的，所述反應中的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺的至少一種，溫度為室溫至60℃，反應時間為12至24小時。

10、第二步，21-羥基去保護基反應：

11、化學反應方程式如下：

12、

13、在一定溫度下將化合物3加入到反應瓶中，加入溶劑攪拌均勻。加入一定比例的去保護基試劑，在室溫下攪拌反應至原料轉化完全。將反應液降溫后倒入冰水中，快速攪拌析出固體，過濾得到化合物1。

14、優選的，所述反應中去保護基試劑選用四丁基氟化銨、氟化鉀、醋酸、10％稀鹽酸

15、優選的，所述反應中化合物3與去保護基試劑摩爾比為1:1至1:3。

16、優選的，所述第二步反應中溶劑為、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的至少一種。

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【技術保護點】

1.高純度的甾體類雄激素受體抑制劑21-羥基-17-(丙酸酯基)孕甾-4-烯-3,20-二酮(化合物1)的制備，其特征在于，通過如下反應制備：

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反應中去保護基試劑選用四丁基氟化銨、氟化鉀、醋酸、10％稀鹽酸。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物1和去保護基試劑的摩爾比為1:1至1:3。

4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反應中溶劑為、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的至少一種。

5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反應溫度為室溫。

6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物3通過如下反應制備：

7.根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于，合成化合物3的反應中叔丁基二甲基氯硅烷的當量為1.0—1.3當量。

8.根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于，合成化合物3的反應中溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的至少一種。

9.根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于，合成化合物3的反應中的反應溫度為室溫至60℃，反應時間為12至24小時。

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【技術特征摘要】

1.高純度的甾體類雄激素受體抑制劑21-羥基-17-(丙酸酯基)孕甾-4-烯-3,20-二酮(化合物1)的制備，其特征在于，通過如下反應制備：

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反應中去保護基試劑選用四丁基氟化銨、氟化鉀、醋酸、10％稀鹽酸。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物1和去保護基試劑的摩爾比為1:1至1:3。

4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反應中溶劑為、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的至少一種。

5.根據權利要求...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張晶，楊健國，王治明，黃國波，
申請(專利權)人：臺州學院，
類型：發明
國別省市：