【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種no供體型dasatinib衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、青光眼是一組以特征性視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，病理性眼壓增高是其主要危險(xiǎn)因素。青光眼在全球范圍內(nèi)的患病率為3.54％，是全球首位不可逆性致盲眼病，預(yù)計(jì)到2040年，40-80歲的人群中將有1.12億人患青光眼[1]。青光眼的治療方法包括降眼壓治療和視神經(jīng)保護(hù)性治療。目前常用的降眼壓藥物包括前列腺素類似物(如拉坦前列素滴眼液)、β-腎上腺能受體阻滯劑(如噻嗎洛爾滴眼液)、碳酸酐酶抑制劑(如布林佐胺滴眼液)及擬副交感神經(jīng)藥(如毛果蕓香堿滴眼液)等。以上藥物主要側(cè)重于降低眼壓，但能否清除衰老的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞尚不明確。目前尚無(wú)報(bào)道可以同時(shí)降低眼壓和清除衰老細(xì)胞的青光眼藥物。
2、研究表明視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞衰老是青光眼的重要病理機(jī)制[2]。衰老清除劑(senolytics)是一類可以通過(guò)選擇性清除衰老細(xì)胞并延緩年齡相關(guān)性疾病進(jìn)展的藥物，達(dá)沙替尼(dasatinib)是其中的一種代表性藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腹腔注射dasatinib可以清除高眼壓造成的視網(wǎng)膜衰老細(xì)胞從而保護(hù)正常視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞免受損傷并改善視功能[3]。研究表明，一氧化氮(nitric?oxide,no)具有降低眼壓的作用[4][5]。本專利技術(shù)設(shè)計(jì)合成了一種no供體型dasatinib衍生物作為新型青光眼藥物。該藥物具有降低眼壓、清除衰老細(xì)胞并保護(hù)視神經(jīng)的多重功能，可作為青光眼及衰老相關(guān)視網(wǎng)膜病變的治療藥物。
3、參考文獻(xiàn)
4、[1].th
5、[2].zhang?y,huang?s,xie?b,zhong?y.aging,cellular?senescence,andglaucoma.aging?dis.2024apr?1；15(2):546-564.
6、[3].rocha?lr,nguyen?huu?va,palomino?la?torre?c,xu?q,jabari?m,krawczykm,weinreb?rn,skowronska-krawczyk?d.early?removal?of?senescent?cells?protectsretinal?ganglion?cells?loss?in?experimental?ocular?hypertension.agingcell.2020feb；19(2):e13089.
7、[4].toda?n,nakanishi-toda?m.nitric?oxide:ocular?blood?flow,glaucoma,and?diabetic?retinopathy.prog?retin?eye?res.2007may；26(3):205-38.
8、[5].yang?z,wu?j,wu?k,luo?j,li?c,zhang?j,zhao?m,mei?t,liu?x,shang?b,zhang?y,zhao?l,huang?z.identification?of?nitric?oxide-donating?ripasudilderivatives?with?intraocular?pressure?lowering?and?retinal?ganglion?cellprotection?activities.j?med?chem.2022sep8；65(17):11745-11758.
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種no供體型dasatinib衍生物。本專利技術(shù)設(shè)計(jì)合成的no供體型dasatinib衍生物是一種新型青光眼藥物，具有清除衰老細(xì)胞、降低眼壓及保護(hù)視神經(jīng)的多重作用。
2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，所采取的技術(shù)方案：一種no供體型dasatinib衍生物，所述衍生物為化合物1a-1f、化合物2a-2f中的一種；所述化合物1a-1f、化合物2a-2f的結(jié)構(gòu)式分別如下：
3、
4、
5、
6、本專利技術(shù)提供了上述所述的no供體型dasatinib衍生物的制備方法，所述化合物1a-1f的制備方法分別如下：
7、dasatinib與丁二酸酐反應(yīng)得到中間體2；
8、2-溴乙醇與硝酸銀反應(yīng)得到中間體4a，所述中間體4a與中間體2通過(guò)酯化反應(yīng)得到化合物1a；
9、3-溴丙醇與硝酸銀反應(yīng)得到中間體4b，所述中間體4b與中間體2通過(guò)酯化反應(yīng)得到化合物1b；
10、5-溴戊醇與硝酸銀反應(yīng)得到中間體4c，所述中間體4c與中間體2通過(guò)酯化反應(yīng)得到化合物1c；
11、4-溴丁基乙酸酯與硝酸銀反應(yīng)中間體6，所述中間體6在堿性條件下反應(yīng)脫去乙?；玫街虚g體7，所述中間體7與中間體2通過(guò)酯化反應(yīng)得到化合物1d；
12、ismn與中間體2通過(guò)酯化反應(yīng)得到化合物1e；
13、中間體8與哌嗪在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到中間體9，所述中間體9進(jìn)一步與硝酸2-溴乙酯在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物1f；
14、所述中間體2的結(jié)構(gòu)式如下：
15、
16、所述中間體4a-4c的結(jié)構(gòu)式如下：
17、
18、所述中間體6的結(jié)構(gòu)式如下：
19、
20、所述中間體7的結(jié)構(gòu)式如下：
21、
22、所述ismn的結(jié)構(gòu)式如下：
23、
24、所述中間體8的結(jié)構(gòu)式如下：
25、
26、所述中間體9的結(jié)構(gòu)式如下：
27、
28、所述化合物2a-2f的制備方法分別如下：
29、向中間體10中加入冰醋酸，將溫度升至90℃后加入發(fā)煙硝酸，再將反應(yīng)溫度進(jìn)一步升至120℃，反應(yīng)得到中間體11；
30、化合物14和亞硝酸鈉在酸性條件下反應(yīng)生成中間體15；
31、所述中間體11與二乙二醇發(fā)生親核取代反應(yīng)得到中間體12；
32、所述中間體11與1，4-丁二醇發(fā)生親核取代反應(yīng)得到中間體13；
33、所述中間體15與乙二醇發(fā)生親核取代反應(yīng)得到中間體16；
34、所述中間體15與乙醇酸發(fā)生親核取代反應(yīng)得到中間體17；
35、所述中間體12與所述中間體2發(fā)生酯化反應(yīng)，得到化合物2a；
36、所述中間體13與所述中間體2發(fā)生酯化反應(yīng)，得到目標(biāo)2b；
37、所述中間體16與所本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種NO供體型dasatinib衍生物，其特征在于，所述衍生物為化合物1a-1f、化合物2a-2f中的一種；所述化合物1a-1f、化合物2a-2f的結(jié)構(gòu)式分別如下：
2.一種如權(quán)利要求1所述的NO供體型dasatinib衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合物1a-1f的制備方法分別如下：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的NO供體型dasatinib衍生物的制備方法，其特征在于，所述dasatinib與丁二酸酐的摩爾比為4：4.4；所述2-溴乙醇與硝酸銀的摩爾比為5：12.5，所述中間體4a與中間體2的摩爾比為1：1；所述3-溴丙醇與硝酸銀的摩爾比為5：12.5，所述中間體4b與中間體2的摩爾比為1：1；所述5-溴戊醇與硝酸銀的摩爾比為5：12.5，所述中間體4c與中間體2的摩爾比為1：1；所述4-溴丁基乙酸酯與硝酸銀的摩爾比為5：12.5，所述中間體7與中間體2的摩爾比為1：1；所述ISMN與中間體2的摩爾比為1：1；所述中間體8與哌嗪的摩爾比為1：10；所述中間體9與硝酸2-溴乙酯的摩爾比為0.34：1.01；
4.如權(quán)利要求1所述的NO供體型
5.如權(quán)利要求1所述的NO供體型dasatinib衍生物在制備治療青光眼的藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求1所述的NO供體型dasatinib衍生物在制備治療衰老相關(guān)視網(wǎng)膜病變的藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求1所述的NO供體型dasatinib衍生物在制備改善視功能的藥物中的應(yīng)用。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種no供體型dasatinib衍生物，其特征在于，所述衍生物為化合物1a-1f、化合物2a-2f中的一種；所述化合物1a-1f、化合物2a-2f的結(jié)構(gòu)式分別如下：
2.一種如權(quán)利要求1所述的no供體型dasatinib衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合物1a-1f的制備方法分別如下：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的no供體型dasatinib衍生物的制備方法，其特征在于，所述dasatinib與丁二酸酐的摩爾比為4：4.4；所述2-溴乙醇與硝酸銀的摩爾比為5：12.5，所述中間體4a與中間體2的摩爾比為1：1；所述3-溴丙醇與硝酸銀的摩爾比為5：12.5，所述中間體4b與中間體2的摩爾比為1：1；所述5-溴戊醇與硝酸銀的摩爾比為5：12.5，所述中間體4c與中間體2...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：趙凌，黃張建，吳建兵，潘鐘樞，張家銘，左皓宇，李存睿，宋慧瑩，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中山大學(xué)中山眼科中心，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
還沒有人留言評(píng)論。發(fā)表了對(duì)其他瀏覽者有用的留言會(huì)獲得科技券。