取代雜芳基羧酸類化合物及其制法和藥物用途制造技術

本發明專利技術屬于藥物化學領域，公開了一種取代雜芳基羧酸類化合物及其制法和藥物用途。具體公開了式(I)化合物所示的取代雜芳基羧酸類化合物及其生理上可接受的鹽，所述化合物的制備方法、藥物組合物和在制備尿酸鹽轉運蛋白1(URAT1)抑制劑中的用途，以及在制備預防和/或治療高尿酸血癥、痛風藥物中的應用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物化學領域，具體涉及通式(i)所示的取代雜芳基羧酸類化合物及其生理上可接受的鹽，以及這些化合物在制備尿酸鹽轉運蛋白1(urate?transporter?1,urat1)抑制劑中的用途，在制備預防或治療urat1相關疾病的藥物中的應用，還涉及這些化合物的制備方法，以及含有所述化合物的藥物組合物。

技術介紹

1、痛風是尿酸單鈉鹽在關節及外周組織中沉積析出所導致的炎性關節疾病。尿酸生成增加或(和)排泄減少所產生的高尿酸血癥是痛風的直接誘因。痛風和高尿酸血癥還與代謝綜合癥、高血壓、糖尿病、心血管疾病等多種疾病密切相關。

2、降尿酸療法(urate-lowering?therapy,ult)是治療高尿酸血癥和慢性痛風的主要策略。目前降尿酸療法主要分為三類：(1)抑制尿酸生成的黃嘌呤氧化酶(xanthineoxidase,xo)抑制劑；(2)促進尿酸排泄的尿酸鹽轉運蛋白1(urate?transporter?1,urat1)抑制劑；(3)使尿酸轉化為水溶性物質的尿酸酶(uricase)。約90％高尿酸血癥患者的發病機制與尿酸排泄減少有關，而urat1是經臨床驗證調控尿酸重吸收，促進尿酸排泄的重要靶點，因此urat1抑制劑是重要的降尿酸療法。目前臨床上應用的urat1抑制劑主要有丙磺舒、苯溴馬隆和雷西納德。然而，丙磺舒和苯溴馬隆存在耐受性差、毒副反應多等問題。2015年底上市的雷西納德在臨床上與xo抑制劑別嘌呤醇聯用治療高尿酸血癥和慢性痛風，但是其對urat1的抑制活性偏弱，臨床上使用劑量大(200mg/d)。</p>

3、近年來，隨著人們飲食結構的改變和人口老齡化的加速，高尿酸血癥和痛風發病率在持續上升，已經成為一個不可忽視的全民健康問題。目前臨床治療藥物較少，而且各自存在不同的缺陷。因此，研究新型urat1抑制劑具有重要的現實意義和市場前景。

技術實現思路

1、本專利技術旨在提供一種如通式(i)所示的取代雜芳基羧酸類化合物。

2、本專利技術的另一目的在于提供一種制備通式(i)所示的取代雜芳基羧酸類化合物的方法。

3、本專利技術的又一目的在于提供通式(i)所示的取代雜芳基羧酸類化合物在制備尿酸鹽轉運蛋白1(urate?transporter?1,urat1)抑制劑中的用途，在制備預防或治療urat1相關疾病的藥物中的應用。

4、本專利技術解決的技術問題是提供一種式(i)所示的取代雜芳基羧酸類化合物及其生理上可接受的鹽，其制備方法、藥物組合物和在制備尿酸鹽轉運蛋白1(urate?transporter1,urat1)抑制劑中的用途，以及在制備預防和/或治療高尿酸血癥、痛風中的應用。

5、為了解決本專利技術的技術問題，本專利技術采用如下技術方案：

6、本專利技術技術方案的第一方面是提供了一種由下述通式(i)表示的取代雜芳基羧酸類化合物及其生理上可接受的鹽，

7、

8、其中，

9、ar選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吡啶基、取代或未取代噻吩基、取代或未取代嘧啶基、取代或未取代苯并呋喃基、取代或未取代苯并噻吩基；所述的取代基為單取代或多取代基團，其各自獨立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基；

10、x或y獨立地選自n或c；

11、z選自c1-c3亞烷基、

12、r1、r2或r3獨立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基。

13、本專利技術的又一技術方案在于提供通式(ia)所示的化合物或其生理上可接受的鹽：

14、

15、其中，

16、ar選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吡啶基、取代或未取代噻吩基、取代或未取代嘧啶基、取代或未取代苯并呋喃基、取代或未取代苯并噻吩基；所述的取代基為單取代或多取代基團，其各自獨立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基；

17、r1、r2或r3獨立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基。

18、本專利技術的又一技術方案在于提供通式(iaa)所示的化合物或其生理上可接受的鹽：

19、

20、其中，

21、r1、r2或r3獨立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基；

22、r4為苯環上的單取代或多取代基團，選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基。

23、本專利技術的又一技術方案在于提供通式(iab)所示的化合物或其生理上可接受的鹽：

24、

25、??????

26、其中，

27、r1、r2或r3獨立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基；

28、r5為吡啶環上的單取代或多取代基團，選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基。

29、本專利技術的又一技術方案在于提供通式(ib)所示的化合物或其生理上可接受的鹽：

30、

31、其中，

32、ar選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吡啶基、取代或未取代噻吩基、取代或未取代嘧啶基、取代或未取代苯并呋喃基、取代或未取代苯并噻吩基；所述的取代基為單取代或多取代基團，其各自獨立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基；

33、r1、r2或r3獨立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基。

34、本專利技術的又一技術方案在于提供通式(ic)所示的化合物或其生理上可接受的鹽：

35、

36、其中，

37、ar選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吡啶基、取代或未取代噻吩基、取代或未取代嘧啶基、取代或未取代苯并呋喃基、取代或未取代苯并噻吩基；所述的取代基為單取代或多取代基團，其各自獨立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基；

38、r1、r2或r3獨立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基。

39、本專利技術的又一技術方案在于提供通式(id)所示的化合物或其生理上可接受的鹽：

40、

41、其中，

42、ar選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吡啶基、取代或未取代噻吩基、取代或未取代嘧啶基、取代或未取代苯并呋喃基、取代或未取代苯并噻吩基；所述的取代基為單取代或多取代基團，其各自獨立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基；

43、r1、r2或r3獨立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基。

44、本專利技術的又一技術方案在于提供通式(ida)所示的化合物或其生理上可接受的鹽：

45、

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【技術保護點】

1.一種由下述通式(I)表示的取代雜芳基羧酸類化合物及其生理上可接受的鹽，

2.根據權利要求1所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

3.根據權利要求2所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

4.根據權利要求2所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(IAb)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

5.根據權利要求1所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

6.根據權利要求1所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(IC)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

7.根據權利要求1所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(ID)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

8.根據權利要求7所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(IDa)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

9.根據權利要求7所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(IDb)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

10.根據權利要求1的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自：

11.權利要求1～10任一項所述化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：原料I-1與鹵代物發生氮烷基化反應得到中間體I-2，中間體I-2與巰基化合物發生C-S偶聯反應得到中間體I-3，隨后I-3在堿性條件下水解得到目標化合物I；

12.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有有效劑量的如權利要求1～10任一項所述的任一化合物及其生理上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。

13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或各種微粒給藥系統。

14.權利要求1～10任一項所述的化合物及其生理上可接受的鹽在制備尿酸鹽轉運蛋白1抑制劑中的應用。

15.權利要求1～10任一項所述的化合物或其生理上可接受的鹽在制備預防和/或治療URAT1相關疾病的藥物中的應用。

16.根據權利要求15所述的應用，所述的疾病選自高尿酸血癥和痛風。

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【技術特征摘要】

1.一種由下述通式(i)表示的取代雜芳基羧酸類化合物及其生理上可接受的鹽，

2.根據權利要求1所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(ia)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

3.根據權利要求2所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(iaa)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

4.根據權利要求2所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(iab)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

5.根據權利要求1所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(ib)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

6.根據權利要求1所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(ic)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

7.根據權利要求1所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(id)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

8.根據權利要求7所述的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是通式(ida)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

9.根據權利要求7...

【專利技術屬性】
技術研發人員：肖志艷，候現新，楊亞軍，楊穎，
申請(專利權)人：中國醫學科學院藥物研究所，
類型：發明
國別省市：