一種米洛巴林的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種米洛巴林的制備方法。本發(fā)明專利技術(shù)以(1R,5S)?3?乙基二環(huán)[3.2.0]庚?3?烯?6酮為起始原料，依次經(jīng)過3步化學(xué)反應(yīng)(Horner?Witting反應(yīng)、麥克加成反應(yīng)、霍夫曼降解?水解反應(yīng))，即可得到米洛巴林。本發(fā)明專利技術(shù)提供的制備方法合成路線短，避免了劇毒氫化鈉的使用和易燃易爆的硝基甲烷及蘭尼鎳催化氫化工藝，安全性有了極大提高。而且本發(fā)明專利技術(shù)提供的制備方法所得米洛巴林總收率高，純度高，適合工業(yè)化批量生產(chǎn)。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于藥物合成，具體涉及一種米洛巴林的制備方法。

技術(shù)介紹

1、米洛巴林(結(jié)構(gòu)式如式i所示)是一種新型的優(yōu)先選擇性的α2δ-1配體，其獨特的藥效學(xué)特性在于：能夠高效且選擇性地作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中電壓敏感的鈣通道復(fù)合物的α2δ-1亞基。這種作用機(jī)制對于治療與神經(jīng)疼痛相關(guān)的疾病具有顯著的效果。2019年日本獲批米洛巴林用于治療神經(jīng)病理性疼痛的治療，其具有廣闊的市場前景。

2、

3、pct專利wo2010110361a1公開了以外消旋3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6酮為起始原料，經(jīng)四步化學(xué)反應(yīng)，一步手性拆分得到米洛巴林(反應(yīng)流程圖如圖1所示)。該路線步驟較長，同時使用了易燃易爆的硝基甲烷作為反應(yīng)試劑，另外使用易燃易爆的蘭尼鎳和氫氣催化還原硝基，安全風(fēng)險較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

4、pct專利wo2015005298a1公開了以(1r,5s)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6酮為起始原料，經(jīng)四步化學(xué)反應(yīng)，一步手性拆分得到米洛巴林(反應(yīng)流程圖如圖2所示)。該路線使用了劇毒的氰化鈉作為反應(yīng)試劑，同時使用易燃易爆的蘭尼鎳和氫氣催化還原硝基，同樣存在安全風(fēng)險較高，反應(yīng)步驟較長不利于工業(yè)化生產(chǎn)的問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本專利技術(shù)的目的在于提供一種米洛巴林的制備方法，本專利技術(shù)提供的本專利技術(shù)提供的洛巴林的制備方法合成路線短，工藝簡潔，安全性極高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)提供如下技術(shù)方案：p>

3、本專利技術(shù)提供了一種米洛巴林的制備方法，包括以下步驟：

4、將(1r,5s)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6酮、二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯、第一堿性化合物和第一有機(jī)溶劑混合進(jìn)行horner-witting反應(yīng)，得到(1r,5s)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯；

5、將所述(1r,5s)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯、乙酰胺、第二堿性化合物和第二有機(jī)溶劑混合進(jìn)行麥克加成反應(yīng)，得到(1r,5s)[3-乙基-6-(2-氨基-2-氧代乙基)雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯；

6、將所述(1r,5s)[3-乙基-6-(2-氨基-2-氧代乙基)雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯、次氯酸鹽、堿金屬氫氧化物和極性溶劑混合進(jìn)行霍夫曼降解和水解反應(yīng)，得到所述米洛巴林。

7、優(yōu)選的，所述第一堿性化合物包括氫氧化鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉中的一種或多種；

8、所述第一有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種。

9、優(yōu)選的，所述(1r,5s)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6酮和所述二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯的摩爾比為(0.3～0.4)：(0.4～0.5)；

10、所述二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯和所述第一堿性化合物的摩爾比為1:1。

11、優(yōu)選的，所述horner-witting反應(yīng)結(jié)束后得到horner-witting反應(yīng)液；

12、得到所述horner-witting反應(yīng)液后，還包括將所述horner-witting反應(yīng)液和萃取劑混合進(jìn)行萃取分液，得到有機(jī)相產(chǎn)物；將所述有機(jī)相產(chǎn)物除溶劑，得到所述(1r,5s)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯；

13、所述萃取劑為水或者為甲苯和水混合物，所述甲苯和水的體積比為(2～3):1。

14、優(yōu)選的，所述第二堿性化合物包括1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或多種；

15、所述第二有機(jī)溶劑包括四氫呋喃和/或n,n-二甲基甲酰胺。

16、優(yōu)選的，所述(1r,5s)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯和所述乙酰胺的質(zhì)量比為(80～90)：(40～45)；

17、所述乙酰胺和所述第二堿性化合物的摩爾比為(0.7～0.8)：(0.3～0.8)。

18、優(yōu)選的，所述麥克加成反應(yīng)的溫度為60～70℃，時間為5～8h；

19、所述麥克加成反應(yīng)結(jié)束后得到麥克加成反應(yīng)液；

20、得到所述麥克加成反應(yīng)液后，還包括將所述麥克加成反應(yīng)液和萃取劑混合進(jìn)行萃取分液，得到有機(jī)相產(chǎn)物；將所述有機(jī)相產(chǎn)物除溶劑，得到所述(1r,5s)[3-乙基-6-(2-氨基-2-氧代乙基)雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯；

21、所述萃取劑包括乙酸乙酯和水，所述乙酸乙酯和水的體積比為1～2:1。

22、優(yōu)選的，所述次氯酸鹽為堿金屬次氯酸鹽；所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉；所述極性溶劑包括水和/或四氫呋喃；

23、所述次氯酸鹽和所述堿金屬氫氧化物的摩爾比為(2～3)：1。

24、優(yōu)選的，所述霍夫曼降解和水解反應(yīng)的溫度為60～70℃，時間為6～8h。

25、優(yōu)選的，所述霍夫曼降解和水解反應(yīng)結(jié)束后得到霍夫曼降解和水解反應(yīng)液；

26、得到所述霍夫曼降解和水解反應(yīng)液后，還包括將所述霍夫曼降解和水解反應(yīng)液和萃取劑混合進(jìn)行萃取分液，得到水相產(chǎn)物；將所述水相產(chǎn)物調(diào)節(jié)ph值至6～7.5后固液分離，得到固相產(chǎn)物；將所述固相產(chǎn)物干燥，得到所述米洛巴林；所述萃取劑為乙酸乙酯，所述干燥為真空干燥。

27、本專利技術(shù)提供了一種米洛巴林的制備方法，包括以下步驟：將(1r,5s)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6酮、二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯、第一堿性化合物和第一有機(jī)溶劑混合進(jìn)行horner-witting反應(yīng)，得到(1r,5s)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯；將所述(1r,5s)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯、乙酰胺、第二堿性化合物和第二有機(jī)溶劑混合進(jìn)行麥克加成反應(yīng)，得到(1r,5s)[3-乙基-6-(2-氨基-2-氧代乙基)雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯；將所述(1r,5s)[3-乙基-6-(2-氨基-2-氧代乙基)雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯、次氯酸鹽、堿金屬氫氧化物和極性溶劑混合進(jìn)行霍夫曼降解和水解反應(yīng)，得到所述米洛巴林。本專利技術(shù)以(1r,5s)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6酮為起始原料，依次經(jīng)過3步化學(xué)反應(yīng)(horner-witting反應(yīng)、麥克加成反應(yīng)、霍夫曼降解和水解反應(yīng))，即可得到米洛巴林。本專利技術(shù)提供的制備方法合成路線短，避免了劇毒氫化鈉的使用和易燃易爆的硝基甲烷及蘭尼鎳催化氫化工藝，安全性有了極大提高。而且本專利技術(shù)提供的制備方法所得米洛巴林總收率高，純度高，適合工業(yè)化批量生產(chǎn)。

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【技術(shù)保護(hù)點】

1.一種米洛巴林的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一堿性化合物包括氫氧化鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉中的一種或多種；

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述(1R,5S)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6酮和所述二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯的摩爾比為(0.3～0.4)：(0.4～0.5)；

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述Horner-Witting反應(yīng)結(jié)束后得到Horner-Witting反應(yīng)液；

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第二堿性化合物包括1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或多種；

6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征在于，所述(1R,5S)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-叉基乙酸叔丁酯和所述乙酰胺的質(zhì)量比為(80～90)：(40～45)；

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述麥克加成反應(yīng)的溫度為60～70℃，時間為5～8h；

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述次氯酸鹽為堿金屬次氯酸鹽；所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉；所述極性溶劑包括水和/或四氫呋喃；

9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的制備方法，其特征在于，所述霍夫曼降解和水解反應(yīng)的溫度為60～70℃，時間為6～8h。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述霍夫曼降解和水解反應(yīng)結(jié)束后得到霍夫曼降解和水解反應(yīng)液；

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【技術(shù)特征摘要】

1.一種米洛巴林的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一堿性化合物包括氫氧化鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉中的一種或多種；

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述(1r,5s)-3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6酮和所述二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯的摩爾比為(0.3～0.4)：(0.4～0.5)；

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述horner-witting反應(yīng)結(jié)束后得到horner-witting反應(yīng)液；

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第二堿性化合物包括1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或多種；

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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：肖川，李明麗，趙強(qiáng)，王曉強(qiáng)，
申請(專利權(quán))人：濟(jì)寧學(xué)院，
類型：發(fā)明
國別省市：