【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本公開的實施方式涉及能夠釋放一氧化氮的化學實體。這些化學實體可用于表面涂層，特別是醫療器械的表面。還描述了制造該化學實體和涂層的方法。
技術介紹
1、通過將醫療器械引入人體內的器官或組織來治療各種醫療病癥越來越常見。此類醫療器械可以暫時或永久地植入組織或器官中，例如骨、神經、腦、平滑肌、心肌、腎、肺、肝、胃、腸、子宮、陰道、前列腺、睪丸等。許多植入物是假肢，旨在替換缺失的身體部位，而其他植入物則執行重要功能，如輸送藥物、監測身體功能或為器官和組織提供支持。
2、例如，用于治療血管疾病的醫療器械包括支架、支架移植物、移植物、導管、氣囊導管、導線、插管等。此類器械可以是可植入的，例如可植入血管，通常通過機械作用(例如通過膨脹和/或支撐血管壁)提供醫療益處，但也可以通過藥物洗脫來提供附加的醫療益處(例如，洗脫抗增殖化合物如紫杉醇以防止再狹窄)。已知有幾種用于局部藥物輸送的可植入器械，包括涂覆有可洗脫藥物的支架，該支架也稱為藥物洗脫支架(des)。短暫時間引入血管系統的醫療器械也可以是經藥物涂覆的，例如涂覆有藥物的氣囊導管(也稱為藥物涂覆氣囊(dcb))，或涂覆有藥物的導管(也稱為藥物涂覆導管(dcc))。
3、然而，使用這種醫療器械可能會出現本領域熟知的問題，包括與血管炎癥相關的早期和晚期血栓形成、壁栓塞(mural?emboli)的形成、吻合口增生、內漏、血管縮窄等。眾所周知，當醫療器械與血液接觸時，血漿蛋白會吸附到器械表面。這些吸附的血漿蛋白促進血小板的附著，血小板在附著后直接與所述血漿蛋白相互作用，以暴露
4、此外，某些可植入醫療器械可能是主要的感染源，特別是那些植入時間較長的器械。這種感染可能與早期器械故障有關，需要重復手術程序經皮器械如經皮導管、起搏導線、結腸造口、顱分流等感染風險增加，當定期移除和更換這些器械以避免感染時，會導致患者不適加劇。
5、一氧化氮(no)是通過l-精氨酸的一氧化氮合酶加工所產生的信號分子。內皮細胞(ec)是no的產生者，并且是血管系統中no產生的主要來源。在這種情況下，no在維持心血管穩態和調節血管舒張方面很重要。此外，no還有其他作用，如有效抑制血小板粘附和聚集；預防血栓形成；抑制炎性細胞增殖、抑制平滑肌細胞增殖、促進內皮細胞生長和粘附；以及抑制白細胞活化。因此，no已被證明可以改善醫療器械的生物相容性(frost等人，2005)。同樣，no與動脈粥樣硬化的治療有關(matthys和bult，1997)。此外，no是細菌粘附和增殖的抑制劑(schairer等人，2012)，誘導型一氧化氮合酶由t細胞、巨噬細胞和成熟樹突狀細胞表達，并通過參與轉錄或信號通路的關鍵分子的硝化來調節免疫細胞的分化和功能(xue等人，2018)。no在內皮祖細胞的動員、分化和功能中起著重要作用。因此，no與內皮化和血管生成的調節有關(cooke和losordo，2002)。
6、us2015/0247005公開了響應于光強度和波長釋放no的穩定的光敏聚合物。
7、us2017/0246353公開了一種生產一氧化氮發生涂料的方法，所述方法包括：制備含有多酚化合物、有機硒化合物或有機硫化合物和可溶性銅鹽的緩沖溶液；然后使基礎材料與溶液接觸，以及進行洗滌和干燥，以獲得產品。據說有機硒化合物和有機硫化合物具有谷胱甘肽過氧化物酶樣活性，即，它們可以催化亞硝基硫醇以釋放no。
8、us2019/0358368公開了浸漬有硅油和no釋放劑的管材，該管材因此具有防污特性，也就是說，該管材附著血小板、誘導血栓形成或促進感染的傾向降低。還公開了制備這種管材的方法和通過管材輸送藥學上可接受的流體的方法。
9、wo2020/018488公開了no釋放材料、制備所述材料的方法和包括所述材料的器械。所述no釋放材料包括聚合物基質，其包含多種聚硅氧烷、含胺交聯劑和no供體部分，如衍生自硫醇(如叔硫醇)的s-亞硝基硫醇部分，其中no供體部分與含胺交聯劑反應。據說所述的方法和材料可以預防血栓形成和生物膜形成。
10、wo2021/126084a1公開了一種復合材料，其包含涂覆有嵌段共聚物刷的基材，其中嵌段共聚物刷包含與一氧化氮源共軛的疏水性聚合物第一嵌段以及親水性聚合物第二嵌段，其中，疏水性聚合物第一嵌段共價結合到基材的表面，或陽離子聚合物第一嵌塊共價結合到基材的表面；所述親水性聚合物第二嵌段從第一嵌段延伸形成嵌段共聚物刷的外表面。
11、本領域已知，肽序列可以沿著肽鏈骨架以側鏈叔硫醇的形式包含硫醇。例如，第一肽可以在c末端與青霉胺硫代內酯連接，產生包含親電硫酯的肽，第二肽可以用n末端半胱氨酸修飾，產生包含親核叔硫醇的肽(chen等人，2018)。在另一示例中，第一肽可以被修飾以產生包含親電硫酯的肽，第二肽可以與青霉胺連接以產生包含親核叔硫醇的肽(altenbruun等人，2009)。因此，在這兩種教導中，第一肽可以通過與第二肽的硫代酯交換縮合，以產生中間二肽偶聯物，該偶聯物經歷化學選擇性s與n酰基轉移(即眾所周知的天然化學連接反應)，以產生最終的二肽偶聯物，該偶聯物沿其骨架包含側鏈叔硫醇。然而，這種二肽偶聯物不適合衍生為側鏈no供體部分，如s-亞硝基硫醇部分，用于表面涂層，特別是用于治療人體或動物體組織的醫療器械表面。眾所周知，肽涂層在植入人體或動物體內時是酶不穩定的。因此，沿著肽骨架包含側鏈叔硫醇的肽涂層將經受酶降解，這可能導致涂層解吸、剝落、浸出或其他破損，因此不適合作為釋放一氧化氮的涂層。
12、需要進一步開發no釋放涂層，特別是用于引入人體的器械，例如血管疾病的局部治療。特別是，需要研發用于含no的醫療器械的涂料，其可以局部方式在合適時間尺度上將治療相關水平的no遞送至靶組織(例如，血管組織)。當醫療器械具有含其它治療劑(即，除了no之外)的涂料時，含no的涂層應當與該其它治療劑相兼容。
13、這種涂料也可用于離體(ex?vivo)或體外(extracorporeal)醫療器械，如血液氧合器、透析機等。
技術實現思路
1、本公開的實施方式涉及能夠釋放一氧化氮的新型化學實體。當涂覆到表面上、特別是醫療器械表面上時，該涂料/涂層可用于治療受益于一氧化氮釋放的疾病。
2、因此，在一個實施方式中提供了一種通過組分b和c反應形成的化學實體，其中，組分b是式(i)的化合物：
3、
4、其中，
5、a是核心部分；
6、l是任選的連接基；
7、r1和r2獨立地選自h和c1-5烷基；或r1和r2與其所連接的c原子一起結合形成c4-7環烷基環或4-7元雜環，兩者在可用原子上任選被一個或多個選自c1-2烷基和氧代基的基團取代本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種化學實體，其通過組分B和C反應形成，其中，
2.一種具有涂層的表面，所述涂層包含如權利要求1所述的化學實體。
3.如權利要求1所述的化學實體或如權利要求2所述的具有涂層的表面，其中，化學實體中至少一部分硫醇(-SH)基團已轉化為S-亞硝基硫醇(-SNO)基團。
4.一種在表面上形成涂層的方法，其中，所述方法包括如下步驟：
5.如權利要求4所述的方法，所述方法還包括步驟(b)：使化學實體中至少一部分硫醇(-SH)基團轉化為S-亞硝基硫醇(-SNO)基團。
6.如權利要求1所述的化學實體、如權利要求2或權利要求3所述的具有涂層的表面、或如權利要求4或權利要求5所述的方法，其中，核心部分A包括獨立選自下組的一個或多個部分：烷基、螺烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、卟啉、聚合物和大環，其中，烷基、螺烷基、芳基、雜芳基和烷基芳基任選被取代。
7.如權利要求6所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中：
8.如權利要求1至7中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，連接基L不存在。
10.如權利要求1至8中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，n為1。
11.如權利要求1至10中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，R1和R2獨立地選自下組：H和C1-5烷基。
12.如權利要求11所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，R1和R2獨立地選自下組：CH2CH3和CH3。
13.如權利要求11所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，n是0，并且，R1和R2皆為甲基；或者
14.如權利要求1至6或8至13中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，m為1-5,000,000、2-5,000,000、1-1,000,000、2-1,000,000、1-500,000、2-500,000、1-400,000、2-400,000、1-200,000、2-200,000、1-100,000、2-100,000、1-50,000、2-50,000、1-20,000、2-20,000、1-10,000、2-10,000、1-5,000、2-5,000、1-2,000、2-2,000、1-1,000、2-1,000、1-500、2-500、1-100、2-100、1-50、2-50、1-20、2-20、1-10、2-10、1-5或2-5。
15.如權利要求14所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，m為2-500,000、50-500,000、100-500,000、500-500,000、1,000-500,000、5,000-500,000、1-200,000、2-200,000、50-200,000、100-200,000、500-200,000、1,000-200,000、5,000-200,000、1-100,000、2-100,000、50-100,000、100-100,000、500-100,000、1,000-100,000、5,000-100,000、1-50,000、2-50,000、50-50,000、100-50,000、500-50,000、1,000-50,000、5,000-50,000、1-20,000、2-20,000、50-20,000、100-20,000、500-20,000、1,000-20,000、5,000-20,000、1-5,000、2-5,000、50-5,000、100-5,000、500-5,000、1,000-5,000、1-20,000、2-20,000、50-20,000、100-20,000、500-20,000、1,000-20,000、5,000-20,000、1-1,000、2-1,000、50-1,000、100-1,000、或500-1,000。
16.如權利要求15所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，m為1-1,000、2-1,000、50-1,000、100-1,000、或500-1,000。
17.如權利要求16所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，m為2、3或4。
18.如權利要求17所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，m為5-10。
19.如權利要求14或權利要求15所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，m為5,000-100,000。
20.如權利要求1至19中任一項所述的化學...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種化學實體，其通過組分b和c反應形成，其中，
2.一種具有涂層的表面，所述涂層包含如權利要求1所述的化學實體。
3.如權利要求1所述的化學實體或如權利要求2所述的具有涂層的表面，其中，化學實體中至少一部分硫醇(-sh)基團已轉化為s-亞硝基硫醇(-sno)基團。
4.一種在表面上形成涂層的方法，其中，所述方法包括如下步驟：
5.如權利要求4所述的方法，所述方法還包括步驟(b)：使化學實體中至少一部分硫醇(-sh)基團轉化為s-亞硝基硫醇(-sno)基團。
6.如權利要求1所述的化學實體、如權利要求2或權利要求3所述的具有涂層的表面、或如權利要求4或權利要求5所述的方法，其中，核心部分a包括獨立選自下組的一個或多個部分：烷基、螺烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、卟啉、聚合物和大環，其中，烷基、螺烷基、芳基、雜芳基和烷基芳基任選被取代。
7.如權利要求6所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中：
8.如權利要求1至7中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，連接基l不存在。
9.如權利要求1至8中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，n為0。
10.如權利要求1至8中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，n為1。
11.如權利要求1至10中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，r1和r2獨立地選自下組：h和c1-5烷基。
12.如權利要求11所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，r1和r2獨立地選自下組：ch2ch3和ch3。
13.如權利要求11所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，n是0，并且，r1和r2皆為甲基；或者
14.如權利要求1至6或8至13中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，m為1-5,000,000、2-5,000,000、1-1,000,000、2-1,000,000、1-500,000、2-500,000、1-400,000、2-400,000、1-200,000、2-200,000、1-100,000、2-100,000、1-50,000、2-50,000、1-20,000、2-20,000、1-10,000、2-10,000、1-5,000、2-5,000、1-2,000、2-2,000、1-1,000、2-1,000、1-500、2-500、1-100、2-100、1-50、2-50、1-20、2-20、1-10、2-10、1-5或2-5。
15.如權利要求14所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，m為2-500,000、50-500,000、100-500,000、500-500,000、1,000-500,000、5,000-500,000、1-200,000、2-200,000、50-200,000、100-200,000、500-200,000、1,000-200,000、5,000-200,000、1-100,000、2-100,000、50-100,000、100-100,000、500-100,000、1,000-100,000、5,000-100,000、1-50,000、2-50,000、50-50,000、100-50,000、500-50,000、1,000-50,000、5,000-50,000、1-20,000、2-20,000、50-20,000、100-20,000、500-20,000、1,000-20,000、5,000-20,000、1-5,000、2-5,000、50-5,000、100-5,000、500-5,000、1,000-5,000、1-20,000、2-20,000、50-20,000、100-20,000、500-20,000、1,000-20,000、5,000-20,000、1-1,000、2-1,000、50-1,000、100-1,000、或500-1,000。
16.如權利要求15所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，m為1-1,000、2-1,000、50-1,000、100-1,000、或500-1,000。
17.如權利要求16所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，m為2、3或4。
18.如權利要求17所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，m為5-10。
19.如權利要求14或權利要求15所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，m為5,000-100,000。
20.如權利要求1至19中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，組分b具有式(ia)：
21.如權利要求1至20中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，組分c是單一單體化合物。
22.如權利要求1至20中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，組分c是聚合物。
23.如權利要求1至22中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，組分c是兩種或更多種化合物的混合物。
24.如權利要求23所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，兩種或更多種化合物是兩種或更多種聚合物。
25.如權利要求22至24中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，聚合物由單一單體形成；或者其中，聚合物由兩種或更多種單體形成。
26.如權利要求25所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，形成聚合物的單體單元是氧化烯單元或氧化烯單元的混合物；并且/或者形成聚合物的單體單元具有側接胺基。
27.如權利要求22至26中任一項所述的化學實體、具有涂層的表面或方法，其中，聚合物是直鏈聚合物。
28.如權利要求22至26中任一項所述的化學實...
【專利技術屬性】
技術研發人員：C·庫爾，C·D·克勞德，P·D·德拉姆赫勒，
申請(專利權)人：WL戈爾及同仁股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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