【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥，尤其涉及一種苯并[5,6]螺縮醛內酯類nlrp3炎癥小體抑制劑及其合成方法和應用。
技術介紹
1、nlrp3（nod-like?receptor?family?pyrin?domain?containing?3）炎癥小體是機體先天免疫系統的重要組成部分，其通過識別細胞內外多種危險信號，如病原微生物、細胞代謝產物和環境刺激物，介導炎癥反應和細胞焦亡（pyroptosis）。nlrp3炎癥小體的激活會引發caspase-1的活化，進而促使炎癥性細胞因子il-1β和il-18的成熟與分泌，這些炎癥因子在多種急慢性炎癥性疾病中發揮關鍵作用，包括痛風、非酒精性脂肪性肝病（nafld）、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病和結直腸癌等。此外，nlrp3炎癥小體的過度活化也與自身炎癥性疾病和感染相關的病理性炎癥密切相關。
2、目前針對nlrp3炎癥小體的治療策略主要集中在抑制其活化過程。然而，nlrp3炎癥小體的激活機制復雜，其受多種上游信號通路的調控，包括鉀離子外流、活性氧（ros）的積累以及溶酶體破裂等，這為其藥物靶向開發帶來了挑戰。盡管已有部分小分子抑制劑（如mcc950）表現出良好的抑制效果，但其臨床應用受限于藥代動力學特性、選擇性不足或潛在的毒性問題。因此，研發高效、特異性強、安全性高的nlrp3炎癥小體抑制劑成為炎癥性疾病治療領域的熱點和難點。它將補充正在進行的分子和遺傳學研究，以精確定義nlrp3炎性小體在相關人類疾病發病機制中的作用，發展為潛在的治療方法（ j.?med.?
3、螺縮醛是許多天然產物和藥物分子中重要的化學結構。許多海洋毒素，如pinnatoxins、pteriatoxins等，都是分子中具有螺環縮醛骨架的天然化合物（ tetrahedron? lett.2009,? 50,?1550）。2015年，jee?h.?jung從巨型水母 nemopilema?nomurai衍生的海洋真菌 paecilomyces?variotii中分離得到三種新型苯并螺縮醛類衍生物，并表現出優良的藥理活性（ j.?nat.?prod.2015,? 78,?2832）。但目前對螺縮醛骨架化合物的活性研究，仍集中在抗菌、抗癌以及抗病毒活性等領域，很少有研究將其作為nlrp3炎癥小體抑制劑，并用于治療痛風、類風濕性關節炎、2型糖尿病、神經退行性疾病以及動脈粥樣硬化等疾病。
技術實現思路
1、針對上述問題，本專利技術的第一個目的在于提供一種新型具有顯著nlrp3炎癥小體抑制活性的苯并[5,6]螺縮醛內酯類化合物。
2、本專利技術的第二個目的在于提供一種原料易得、簡單高效合成苯并[5,6]螺縮醛內酯類化合物的方法。
3、本專利技術的第三個目的在于提供上述苯并[5,6]螺縮醛內酯類化合物作為nlrp3炎癥小體抑制劑的應用。
4、許多海洋天然產物中都具有螺環縮醛骨架，并且表現出優異的藥理活性。本專利技術受此啟發，設計并合成了一類母核為苯并[5,6]螺環縮醛內酯類nlrp3炎癥小體抑制劑，并在體外和體內實驗中均驗證了這類化合物能夠抑制nlrp3炎癥小體的激活，從而可以治療與nlrp3炎癥小體相關的疾病。
5、為了達到上述目的，本專利技術提供了一種nlrp3炎癥小體抑制劑，其特征在于以苯并[5,6]螺環為母核的縮醛內酯類化合物，所述nlrp3炎癥小體抑制劑是具有如通式(i)所示的化合物：
6、
7、其中，r為苯基、取代苯基或4-聯苯基、苯乙烯基、2-萘基、2-呋喃基、甲基、二甲縮醛基、苯乙炔基。
8、所述取代苯基選自2-溴苯基、2-甲基苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基中的任一種。
9、優選的，所述r為3-甲氧基苯基或苯乙烯基。
10、在一些具體的技術方案中，所述化合物結構式如下：
11、
12、
13、。
14、本專利技術還提供了通式(i)所示nlrp3炎癥小體抑制劑苯并[5,6]螺縮醛內酯類化合物的合成方法，包括以下步驟：
15、
16、（1）以取代的醛類化合物1為起始原料，先與硝基甲烷發生herry反應后脫水得到硝基烯烴類化合物2，進一步與還原劑反應得到中間體3，再在堿催化下發生herry反應得到硝基醇類化合物4。
17、（2）以化合物5為原料，在堿催化下發生酯化反應生成化合物6，然后與甲醛或多聚甲醛發生aldol反應后脫水生成化合物7。
18、（3）所述硝基醇類化合物4與化合物7，在堿催化下發生michael反應、半縮酮化以及分子內酯交換的級聯反應，最終得到通式(i)所示苯并[5,6]螺縮醛內酯類化合物8。
19、反應1：化合物2的制備
20、在相應溶劑中，化合物1在堿的催化下與硝基甲烷于-40-110℃下反應30-2160分鐘。
21、所述溶劑為甲苯、硝基甲烷、甲醇、四氫呋喃中的一種；優選溶劑為硝基甲烷。
22、所述堿為無機堿，如氯化鈣、醋酸銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種；或有機堿，如三乙胺、咪唑、氫化鋰鋁、叔丁醇鉀中的一種。
23、所述的化合物1、堿、硝基甲烷的摩爾比為1：(0.1-2.0)：(3-100)；優選摩爾比為1：0.7：75。
24、反應2：化合物3的制備
25、在有機溶劑中，化合物2與還原劑在0-40℃條件下反應30-1440分鐘。
26、所述有機溶劑為二氯甲烷、異丙醇、甲醇、四氫呋喃中的一種；優選溶劑為異丙醇。
27、所述還原劑為硼氫化鈉、hantzsch?ester中的一種。
28、所述的化合物2和還原劑的摩爾比為1：(1.1-3.0)；優選摩爾比為1：1.2。
29、反應3：化合物4的制備：
30、在相應溶劑中，在堿催化下，化合物3與多聚甲醛在0-40℃下反應60-720分鐘。
31、所述溶劑為乙醇、甲醇、四氫呋喃中的一種；優選溶劑為四氫呋喃。
32、所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鈉中的一種。
33、所述的化合物3、堿、多聚甲醛的摩爾比為1：(0.1-1.1)：(0.7-1.2)；優選摩爾比為1：0.3：0.9。
34、反應4：化合物6的制備：
35、在有機溶劑中，化合物5在堿性條件下與碘甲烷于0-60℃下反應30-300分鐘。
36、所述有機溶劑為乙腈、dmf、丙本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種苯并[5,6]螺縮醛內酯類NLRP3炎癥小體抑制劑，其特征在于，結構如通式(I)所示：
2.根據權利要求1所述苯并[5,6]螺縮醛內酯類NLRP3炎癥小體抑制劑，其特征在于，所述R為3-甲氧基苯基或苯乙烯基。
3.一種權利要求1或2所述苯并[5,6]螺縮醛內酯類NLRP3炎癥小體抑制劑的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
4.根據權利要求3所述苯并[5,6]螺縮醛內酯類NLRP3炎癥小體抑制劑的合成方法，其特征在于，步驟（1）中，所述還原劑為硼氫化鈉、Hantzsch?ester中的一種。
5.根據權利要求3所述苯并[5,6]螺縮醛內酯類NLRP3炎癥小體抑制劑的合成方法，其特征在于，步驟（2）中，所述堿為碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺中的一種。
6.根據權利要求3所述苯并[5,6]螺縮醛內酯類NLRP3炎癥小體抑制劑的合成方法，其特征在于，步驟（3）中，所述堿為碳酸銫、18-冠-6+碳酸鉀、氫氧化鉀、三乙胺、醋酸鈉中的一種。
7.根據權利要求1或2所述苯并[5,6]螺縮醛內酯類化合物在制備NLRP3炎癥
8.根據權利要求1或2所述苯并[5,6]螺縮醛內酯類化合物在制備治療與NLRP3炎癥小體異常活化相關的疾病的藥物中的用途。
...【技術特征摘要】
1.一種苯并[5,6]螺縮醛內酯類nlrp3炎癥小體抑制劑，其特征在于，結構如通式(i)所示：
2.根據權利要求1所述苯并[5,6]螺縮醛內酯類nlrp3炎癥小體抑制劑，其特征在于，所述r為3-甲氧基苯基或苯乙烯基。
3.一種權利要求1或2所述苯并[5,6]螺縮醛內酯類nlrp3炎癥小體抑制劑的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
4.根據權利要求3所述苯并[5,6]螺縮醛內酯類nlrp3炎癥小體抑制劑的合成方法，其特征在于，步驟（1）中，所述還原劑為硼氫化鈉、hantzsch?ester中的一種。
5.根據權利要求3所述...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉延凱，馬遠任，麻希銘，呂雪姣，
申請(專利權)人：中國海洋大學，
類型：發明
國別省市：
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