【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥、有機化工及精細化工領域，具體公開了一種光催化合成n-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/n-(三氟甲基硫代)二肽化合物的方法。
技術介紹
1、含氟有機化合物在醫藥、農藥以及材料中的重要性日益凸顯，由于氟原子獨特的電負性、原子半徑、親油性以及與其他原子的靜電相互作用的能力。在藥物化學研究中，氟原子取代的化合物可以改善脂溶性，代謝穩定性，以及活性分子的生物學活性。其中，三氟甲硫基具有最高的π系數，是疏水親脂性最強的有機官能團之一，藥物或農藥分子引入三氟甲硫基后通常能增強該分子的脂溶性，使得這些分子更容易穿透過細胞膜，增進藥物分子的跨膜吸收；同時三氟甲硫基具有強吸電子能力，使得藥物分子不易被生物體體內的氧化酶氧化降解，能增強藥物分子的代謝穩定性。因此，含有三氟甲硫基的小分子化合物已在醫藥和農藥等領域得到了廣泛的應用。在溫和的條件下，發展高效綠色的方法在小分子上引入三氟甲硫基一直是合成化學的研究熱點。
2、目前已發展的方法主要集中于烷烴、芳烴、烯烴、炔烴以及醛等底物的三氟甲硫基化反應，對于胺類底物的n-h三氟甲硫基化反應研究較少。早期，kolasa和lieb利用劇毒的三氟甲基亞磺酰氯(cf3scl)實現了脂肪胺的直接三氟甲硫基化(a.kolasa,m.lieb,j.fluorine?chem.1995,70,45.)。2014年，rueping課題組在正丁基鋰作用下，使用munavalli試劑作為親電三氟甲基硫基試劑，構建各種n-scf3鍵(r.pluta,m.rueping,chem.-eur.j.,201
3、多肽藥物廣泛應用于多種疾病的臨床治療，例如糖尿病、艾滋病以及腫瘤等。通過引入非蛋白氨基酸對天然多肽分子進行結構修飾能夠在很大程度上改善多肽分子的活性和代謝穩定性。甘氨酸是非天然α-氨基酸的基本結構單元。對甘氨酸以及多肽中甘氨酸殘基的n-h的直接官能團化提供了一種非天然α-氨基酸以及多肽化學修飾的高效方法。對于n-芳基甘氨酸衍生物或n-芳基二肽這類底物，能選擇性地實現n-h鍵的三氟甲硫基化，目前還未報道過。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是：提供一種簡單的、溫和的方法合成n-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物或n-(三氟甲基硫代)二肽，主要以n-芳基甘氨酸衍生物或n-芳基二肽和n-三氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺(munavalli試劑)為原料，在有機溶劑中，光敏劑作為催化劑，于室溫條件下，經由藍光照射歷時18小時引發進行合成反應，得到n-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物或n-(三氟甲基硫代)二肽。實現了光氧化還原催化的n-h三氟甲硫基化反應。該方法操作簡單，反應條件溫和，區域選擇性優異，反應官能團容忍性好。
2、該反應的具體工藝過程如下所示：
3、
4、反應所使用的溶劑為；二甲基乙酰胺(dma)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、乙腈(mecn)；光敏劑為ru(bpy)3cl2·6h2o，2,4,5,6-四(9-咔唑基)-間苯二腈(4czipn)、三(2-苯基吡啶)合銥(fac-ir(ppy)3)，光催化劑的用量為munavalli試劑摩爾數的2.5％。
5、原料n-芳基甘氨酸衍生物或n-芳基二肽和munavalli試劑的摩爾比為2：1。
6、所得n-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物的結構式為所得n-(三氟甲基硫代)二肽化合物的結構式為其中，r為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、苯基、三氟甲基、甲硫基，r’為乙氧基、叔丁氧基、芐氧基、甲胺基、二甲胺基，r1為甲基、乙氧基羰基甲基、甲基硫乙基，r2為甲氧基、乙氧基。
7、本專利技術反應后處理簡單，只需要利用柱層析色譜分離方法，以石油醚和乙酸乙酯混合溶劑為洗脫劑即可得到純凈的各種取代的n-h三氟甲硫基化產物。
8、有益效果：
9、1.本專利技術以苯甘氨酸衍生物或二肽、munavalli試劑為原料，在溶劑中，經由藍光引發，進而引發反應，精準實現了n-h三氟甲硫基化，得到各種取代的n-(三氟甲基硫代)苯氨基酸衍生物或n-(三氟甲基硫代)二肽產物。對于二肽底物，反應區域選擇性好，只發生在甘氨酸殘基的氮-氫上。
10、2.本專利技術方法反應條件更加溫和，避免了高毒性的三氟甲基亞磺酰氯和貴金屬銀鹽(agscf3)的使用。同時反應無需使用強堿，具有優異的普適性和官能團容忍性。
11、3.本專利技術提供了一種非天然α-氨基酸以及多肽化學選擇性修飾的高效方法，可以改善多肽分子的代謝穩定性和生物活性。同時，得到的n-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸乙酯能作為一種安全且易于操作的親電三氟甲硫基化試劑使用。
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1.一種光催化合成N-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/N-(三氟甲基硫代)二肽化合物的方法，其特征在于，所述方法為：以N-芳基甘氨酸衍生物或N-芳基二肽和三氟甲硫基化試劑為原料，在有機溶劑中，于室溫條件下，在光敏劑催化下，經由藍光引發進行自由基偶聯反應，得到N-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物或N-(三氟甲基硫代)二肽。
2.根據權利要求1所述的光催化合成N-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/N-(三氟甲基硫代)二肽化合物的方法，其特征在于，所述N-芳基甘氨酸衍生物的結構式為N-芳基二肽化合物的結構式為其中，R為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、苯基、三氟甲基、甲硫基，R’為乙氧基、叔丁氧基、芐氧基、甲胺基、二甲胺基，R1為甲基、乙氧基羰基甲基、甲基硫乙基，R2為甲氧基、乙氧基。
3.根據權利要求1所述的光催化合成N-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/N-(三氟甲基硫代)二肽化合物的方法，其特征在于，所述光敏劑為：六水合三聯吡啶氯化釕Ru(bpy)3Cl2.6H2O、2,4,5,6-四(9-咔唑基)-間苯二腈4CzIPN、三(2-苯基吡啶)合銥fac-Ir(ppy)3。
4.根據權利要求1所述的光催化合成N-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/N-(三氟甲基硫代)二肽化合物的方法，其特征在于，所述光敏的用量為N-三氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺摩爾數的2.5％。
5.根據權利要求1所述的光催化合成N-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/N-(三氟甲基硫代)二肽化合物的方法，其特征在于，所述反應溶劑為：二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或乙腈。
6.根據權利要求1所述的光催化合成N-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/N-(三氟甲基硫代)二肽化合物的方法，其特征在于，所述N-芳基甘氨酸衍生物或N-芳基二肽和N-三氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為2：1。
7.根據權利要求1所述的光催化合成N-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/N-(三氟甲基硫代)二肽化合物的方法，其特征在于，所述藍光照射使用425nm的LED燈照射18h。
8.一種根據權利要求1-7任一項所述方法合成的N-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/N-(三氟甲基硫代)二肽化合物，其特征在于，所述N-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物的結構式為N-(三氟甲基硫代)二肽化合物的結構式為其中，R為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、苯基、三氟甲基、甲硫基，R’為乙氧基、叔丁氧基、芐氧基、甲胺基、二甲胺基，R1為甲基、乙氧基羰基甲基、甲基硫乙基，R2為甲氧基、乙氧基。
...【技術特征摘要】
1.一種光催化合成n-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/n-(三氟甲基硫代)二肽化合物的方法，其特征在于，所述方法為：以n-芳基甘氨酸衍生物或n-芳基二肽和三氟甲硫基化試劑為原料，在有機溶劑中，于室溫條件下，在光敏劑催化下，經由藍光引發進行自由基偶聯反應，得到n-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物或n-(三氟甲基硫代)二肽。
2.根據權利要求1所述的光催化合成n-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/n-(三氟甲基硫代)二肽化合物的方法，其特征在于，所述n-芳基甘氨酸衍生物的結構式為n-芳基二肽化合物的結構式為其中，r為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、苯基、三氟甲基、甲硫基，r’為乙氧基、叔丁氧基、芐氧基、甲胺基、二甲胺基，r1為甲基、乙氧基羰基甲基、甲基硫乙基，r2為甲氧基、乙氧基。
3.根據權利要求1所述的光催化合成n-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/n-(三氟甲基硫代)二肽化合物的方法，其特征在于，所述光敏劑為：六水合三聯吡啶氯化釕ru(bpy)3cl2.6h2o、2,4,5,6-四(9-咔唑基)-間苯二腈4czipn、三(2-苯基吡啶)合銥fac-ir(ppy)3。
4.根據權利要求1所述的光催化合成n-(三氟甲基硫代)苯甘氨酸衍生物/n-(三氟甲基硫代)...
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