一類飽和胺類化合物在制備外周血造血干細胞動員藥物中的應用制造技術

本發明專利技術提供了一類飽和胺類化合物的新用途，即其在制備外周血造血干細胞動員藥物中的應用。實驗證明，該化合物（代號ＴＡ０１）能夠有效的動員骨髓中的造血干細胞，是一類新型的造血干細胞動員劑。本發明專利技術將在外周血造血干細胞動員藥物的研究和開發中發揮重要作用，應用前景廣闊。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及化合物的新用途，特別是涉及一類飽和胺類化合物(代號TA01)在制 備外周血造血干細胞動員藥物中的應用。
技術介紹
成人骨髓是血細胞再生的場所，也是形成血管的內皮祖細胞，能分化為脂肪細胞、 軟骨細胞及成骨細胞的間充質干細胞等，是干細胞或祖細胞的儲存場所。早期的研究顯示， 化療康復的患者外周血中造血祖細胞增加，因此認識到造血干細胞和造血祖細胞可從骨髓 誘導出來，稱之為干細胞動員，這些被動員的細胞可以聚集，也可以再返回骨髓行使其造 血功能。誘導入血的造血細胞可用于移植。新的干細胞的誘導分離相關研究結果顯示，造 血干細胞的定量、定性研究及其潛在的作用和外周血造血干細胞移植的療效是目前研究的 熱點。 粒細胞集落剌激因子(G-CSF)對外周血干細胞的誘導作用 多種因子均可通過不同的作用誘導外周血干細胞移出，提示在這條導致干細胞移 出的通路上具有多種調節機制。多種因子的協同和聯合作用下，可以誘導一定性質和(或) 數量的干細胞移植。G-CSF是臨床干細胞移植的主要誘導劑，其對外周血干細胞的誘導作用 比骨髓和臍帶血干細胞強，而且使中性粒細胞和血小板恢復更快，需要輸注的血小板更少， 淋巴細胞重建更快，相關的炎癥發生率及病死率更低。與G-CSF相比，應用化學方法誘導外 周血干細胞移植(PBSC)后血細胞計數的恢復時間更長，發熱等并發癥及需要輸血的量更 多。而且經化學方法攝取的外周血干細胞在進行同種異體移植時已失去活性。PBSC的采集 避免了骨髓采集的侵入性操作及常規麻醉相關的風險。為適合移植的配對及HLA的配型， 已可以清除其中的1 3種成分，而且可以保證明其單倍同一性。基于G-CSF的干細胞移植 耐受性好，盡管偶有脾破裂發生。大部分供者可以完成足夠移植干細胞的采集。雖然尚無 明確成功移植的PBSC最低移植量的閥值，但輸注的CD34+細胞數低于2 X 106/kg可能與移 植失敗有關。較高的CD34+細胞劑量可能產生急性或慢性移植物抗宿主病的發生率增加的 消極作用，卻可能產生整體患者生存率增加的積極作用。細胞亞型，尤其是T細胞及CD14+ 單核細胞，可影響移植效果。PBSC質量和數量的變化均可明顯影響移植的效果。 25%的患者，尤其是淋巴瘤患者、多發性骨髓、急性白血病以及10% _20%的正常 人，G-CSF對干細胞的動員作用較差，需要擴大清除成分的范圍。此外，這種動員無力還發 生在廣泛治療的癌癥患者、遺傳缺陷如Fanconi貧血患者。新近的研究PBSC動員及自身移 植治療恢復期再生障礙性貧血的結果顯示，應用G-CSF收集PBSC只在小部分患者中可行， 在供者和患者中，G-CSF的動員作用存在很大的個體差異。擴大同種異體移植的應用，尤其 是接受配對移植物移植的重癥患者、接受具有耐受原的器官移植患者、非致命性遺傳缺陷 病患者，需要更大劑量的動員干細胞來克服HLA障礙而獲得持久的干細胞植入，促進白細 胞活性恢復，減少移植物抗宿主病的發生。到目前，造血干細胞移植已成為治療白血病的主要手段之一。然而，昂貴的治療費用使許多白血病患者喪失了生的希望。我國每年新增白 血病患者四五萬人，加上歷年累計的患者，全國有近百萬名白血病患者需要接受造血干細 胞移植治療，接受造血干細胞移植通常需要花費30萬元，這對于普通家庭來說無異于天文 數字。目前臨床上通過G-CSF的作用使造血干/祖胞從骨髓進入外周血，采集與患者有一 定血緣關系的人的造血干細胞，這是人們通常的采集干細胞的做法。然而，通過此種方法采 集造血干細胞進行干細胞移植，其操作起來程序相當繁雜，為了達到移植所需要的量必須 采用外科手術。這是由于G-CSF是通過間接的作用實現造血干/祖細胞的動員的，首先誘 使一種金屬蛋白酶的釋放來干擾CXCR4/SDF-1的相互作用，從而導致干細胞的釋放。干細 胞供者不得不進行4-6天的藥物注射，而醫院不同部門、人員之間的協調也都是必須的。 雖然G-CSF已成功應用，但要獲得明顯的臨床突破還有大量的問題需要解決，特 別是干細胞劑量，不同患者的最適誘導及個體差異，需清除的成分，最佳動員時間及移植成 分控制等。 骨髓作為成人干細胞的貯存場所有助于組織修復，問題是動員藥物是否可以動員 除HSC外的其它干細胞，是否有新的藥物可特異的動員成人干細胞。 已知的飽和胺類化合物已收錄于小分子化合物庫中，它是氫鍵的受體，通過氫 鍵和特殊空間位點與蛋白和碳水化合物作用，屬于一類新型醫藥中間體(Rozenbaum W，Antimoniotungstate(HPA—23)treatment of three patients with AIDS and onewithprodrome， Lancet, 1985， 1 :450-451)，其已知的用途有可以介入HIV病毒進入T細胞、 炎癥、類風濕關節炎、哮喘和血管損傷等方面的作用。
技術實現思路
本專利技術提供了一類飽和胺類化合物TA01的新用途，即在制備外周血造血干細胞 動員藥物中的應用。 所述化合物TA01具有式I所示的分子式其中，& = H、 CH3、 CH2CH3， R2 = H、 CH3、 CH2CH3 ;優選& = R2 = CH3。 本專利技術的藥物可采用注射劑的劑型。 所述注射劑的溶劑的選擇是多種多樣的，如pH7. 5-8. 5的TE緩沖液、生理鹽水、 PBS或滅菌蒸餾水等，優選為pH7. 5-8. 5的TE緩沖液。 需要的時候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學上可接受的載體。所述載 體包括藥學領域常規的稀釋劑、吸收促進劑、表面活性劑等。 上述藥物的用量一般為5mg/kg體重/day,療程一般為1_2天。劑量和療程都可根4據實際情況調整。 本專利技術提供了飽和胺類化合物TAOl的新用途，即在制備外周血造血干細胞動員 藥物中的應用。實驗證明，該化合物能夠有效的動員骨髓中的造血干細胞，是一類新型的造 血干細胞動員劑。TAOl能動員較大劑量的造血干細胞，采集PBSC比較方便，采集時無需麻 醉，也無需多部位穿剌骨髓抽髓引起的痛苦；對于部分侵犯骨髓的患者和多發性骨髓瘤的 患者，由于骨質破壞或腫瘤細胞浸潤骨髓，及骨盆局部放療等原因無法采集骨髓時，可采集 PBSC;移植后造血功能恢復快，移植后感染、出血等并發癥少，減少了抗生素和成分輸血的 應用，降低了移植相關死亡率，縮短了住院時間，節減了費用；與骨髓相比，外周血中腫瘤細 胞混入的少。本專利技術將在外周血造血干細胞動員藥物的研究和開發中發揮重要作用，應用 前景廣闊。 下面結合具體實施例對本專利技術做進一步詳細說明。 附圖說明 圖1為TAO1合成過程示意圖 圖2為TAOl能提高小鼠外周血中CD34+細胞含量的檢測結果 圖3為TAOl能提高小鼠外周血中WBC含量的檢測結果 圖4為TAOl能提高小鼠外周血中單個核所產生的CFU數，也能提高小鼠外周血中 單個核所產生的CFU-GM數的檢測結果 圖5為注射TAOl動員的外周血中單個核能提高照射致死劑量小鼠存活率的檢測 結果具體實施例方式下述實施例中所用方法如無特別說明均為常規方法。 實施例1、TA01的合成 如圖l所示流程，用本專利技術的方法合成TAOl。參考文獻①梅光泉，e， 13'， P 〃 _三氨基三乙基胺合本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一類飽和胺類化合物在制備外周血造血干細胞動員藥物中的應用。

【技術特征摘要】
一類飽和胺類化合物在制備外周血造血干細胞動員藥物中的應用。2. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于所述飽和胺類化合物具有式I所示的分子式其中，& = H、 CHy或CH2CH3， R2 = H、 CH 或CH2CH3。3. 根據權利要求2所述的應用，其特征在于所述...

【專利技術屬性】
技術研發人員：裴雪濤，師偉，李艷華，任祥亮，呂洋，施雙雙，陳琳，南雪，岳文，
申請(專利權)人：中國人民解放軍軍事醫學科學院野戰輸血研究所，
類型：發明
國別省市：11[中國|北京]