抗菌劑制造技術

提供通式Ⅰ的抗菌化合物以及它們的立體異構體，藥學上可接受的鹽、酯和它們的前藥；含有所述化合物的藥物組合物；通過給予所述化合物治療細菌感染的方法；以及制備該化合物的步驟。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】?抗菌劑專利
本專利技術一般適用于治療革蘭氏陰性細菌引起的感染。更具體地，本文所述專利技術適用于通過抑制UDP-3-O-(R-3-羥基癸酰基)-N-乙酰基葡(萄)糖胺脫乙酰基酶(LpxC)的活性治療革蘭氏陰性感染。本專利技術提供了LpxC的小分子抑制劑，包含所述抑制劑的藥物配方和用所述藥物配方治療病人的方法和制備所述藥物配方和抑制劑的方法。本專利技術抑制劑可單獨和與其它的抗菌素一起用于治療革蘭氏陰性感染的病人。專利技術背景在過去的幾十年中，抗菌耐藥性和與它相關的嚴重感染疾病的發生次數以驚人的速度增長。對于醫院病原體的耐藥性尤其令人惶恐。在美國每年發生的超過2百萬的醫院感染中，有50％-60％是由抗菌耐藥性的細菌菌株引起的。抵抗性的高發生率增加了與醫院感染相關的發病率、死亡率和花費。在美國，醫院感染被認為造成或導致每年大于77,000死亡和每年約50億到100億$的花費。在革蘭氏陽性生物體中，最重要的抗性病原體是甲氧西林(苯唑西林)抗性的金色葡萄球菌(Staphylococcus?aureus)，β-內酰胺-抗性的和多藥-抗性的肺炎雙球菌(pneumococci)，和萬古霉素抗性的腸道球菌(enterococci)。革蘭氏陰性抗性性的重要原因包括在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella?pneumoniae)，大腸桿菌(Escherichia?coli)、奇異桿菌(Proteus?mirabilis)中的擴譜的β-內酰胺酶(ESBLs)、在腸桿菌(Enterobacter)物種和弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter?freundi)中的高水平的第三代頭孢菌素(AmpC)β-內酰胺酶抗性和在綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)、不動桿菌(Acinetobacter)、嗜麥芽糖寡養單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)中觀察到的多藥抗性基因。(Jones?RN?2001?Chest?119(補充)，397S-404S：在醫院病原體的抵抗類型：在過去幾年中的趨向。)抗菌藥抗性的問題是通過對多種抗菌藥有抗性的細菌菌株的存在復合而成的。例如對氟喹諾酮抗性的綠膿桿菌(Pseudomonas?aeruginosa)分離物幾乎對所有的抗菌藥有抗藥性(Sabm?DF等人2001抗菌劑和化學治療45?267-274：使用在生物體外的集中的測試和電子監視的抗革蘭氏陰性細菌的氟喹諾酮當-->前活性的評估)。因此還需要新的抗菌素，尤其是有新的抗菌機理的抗菌素。在制藥工業中，發現抗菌素的努力主要是朝著開發有效抵抗革蘭氏陰性細菌的藥物這一目標。革蘭氏陰性細菌通常比革蘭氏陽性細菌對于很多的抗菌藥和化學治療藥劑有更強的抵抗性。最近公開的天然產生的抗菌藥的調查表明超過90％的對于大腸桿菌(Escherichia?coli)沒有活性，盡管它們對革蘭氏陽性的細菌有活性。革蘭氏陰性細菌的外膜通過作為有效的滲透屏障而造成這個固有的抵抗性，因為狹窄的孔蛋白通道限制了親水溶質的滲透和脂多糖小葉狀物的低流動性減慢了親脂溶質向里面的擴散。造成革蘭氏陰性細菌固有抗性的還有一個機理。最近的研究表明多藥噴出泵，有時有不尋常廣的特異性，起了產生革蘭氏陰性細菌總體內在抗性的第二因素作用。當它們的表達水平隨著生理學調節或基因改變而提高時，它們可以對于很多種類的抗菌劑頻繁地產生出驚人水平的抗性。(Nikaido?H?1998臨床感染疾病27(補充1)，S32-41：革蘭氏陰性多藥噴出泵導致的抗菌藥抵抗性。)在歷史上，大多數抗菌劑的發展相對地是憑經驗的。活性的化合物通常通過篩選土壤、污物、水和其它天然物質來檢測產生抗菌的有機體，或通過篩選各種各樣的化學化合物。一旦先導候選者被發現并且它的化學結構被測定，就可以制備一系列的類似物來鑒定最優的化合物用于進一步的臨床開發。一個更合理的途徑包括定義新的靶標，例如對至關重要的細胞基本的活性負責的基因或酶的功能。為了鑒定用于革蘭氏陰性抗菌劑的潛在靶標，致力于鑒定綠膿桿菌(Pseudomonas?aeruginosa)的所有必要的和重要的基因的研究已經完成。在已鑒定的必要基因中有lpxC，它編碼酶尿苷二磷-3-O-(R-3-羥基癸酰基)-N-乙酰基葡(萄)糖胺脫乙酰基酶(LpxC)。這個酶是合成脂質A的第一個定型的步驟，脂質A是脂多糖的脂質部分，它是所有革蘭氏陰性菌的必要部分。因此它是用于新型抗菌藥的很吸引人的靶標。為了有用地作為抗菌劑，LpxC抑制劑將不僅必須抑制很多種類細菌的LpxC的酶活性，而且要必須戰勝上述的革蘭氏陰性菌的內在抵抗機制：它們將必須滲過外膜并多于多藥噴出泵相對不敏感。研究人員已經鑒定了一些有抗菌活性的的靶向脂質A生物合成的化合物。Patchett等人的WO97/42179公布了通式如下的化合物：-->該化合物對于某些革蘭氏陰性生物有活性，例如大腸桿菌(Escherichiacoli)，但是對于其他的醫學上重要的革蘭氏陰性菌沒有活性，例如綠膿桿菌(Pseudomonas?aeruginosa)。后來的研究已經發現它們對于某些醫學上重要的革蘭氏陰性菌沒有活性的主要原因是它們對于綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)LpxC的差的抑制能力差，而被主要多藥噴出泵噴出或不能滲過外膜不是至關重要的因素。Jackman等人在J.Biol.Chem.(275卷，4月14日，2000，11002-11009頁)中討論了脂質A在革蘭氏陰性菌的環境下生物合成的機制并公開了一類新的含有異羥肟酸酯的LpxC的抑制劑。Wyckoff等人在微生物趨向(6卷，第4期，四月，1998，154-159頁)中討論了在脂質A生物合成中LpxC的作用和它在調節中的作用。Wyckoff等人討論了一些抑制細菌生長的噁唑啉異羥肟酸。然而，Wyckoff等人也公開了可得到的脫乙酰基酶抑制劑作為桿菌殺菌劑的缺點，在這個領域還需要更多的工作。因此，對于具有用作革蘭氏陰性菌抗菌劑活性的LpxC抑制劑，存在著不斷增長的需要。因此，本專利技術的目的是提供化合物和這類化合物的組合物用于制備抗菌劑和其它能夠抑制革蘭氏陰性菌感染的藥物。出版于2001年12月20日的出版號為2001/0053555的美國專利(美國專利申請序列號為008/958,638)，對應于1998年5月7日出版的WO?98/18754，公開了一個聲稱是潛在有用的金屬蛋白酶抑制劑的羥胺、異羥肟酸、羥基尿素和羥基磺胺化合物的組合庫。美國專利6,281,245，在部分美國專利08/958,638中有延續部分，主張一種通過給予出版號為2001/0053555的美國專利和它所對應的WO?98/18754公開的組合庫中的一種羥胺化合物抑制脫甲酰基酶的方法的權利。和上述公開專利出版物相關的出版于1999年11月11日的WO?99/57097，，公開了固相合成羥胺化合物庫的方法。出版于2000年10月19日的WO00/61134(屬于英國生物技術制藥有限公司)，公開了下面通式的化合物：-->該化合物有效地作為抗菌劑，并被認為至少部分對于細菌多肽脫甲酰酶的細胞內抑制有殺菌活性。在早于英國生物技術制藥有限公司，出版于1999年8月12日的WO99/397本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種通式Ⅰ的化合物：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　或其立體異構體，藥學上可接受的鹽、酯和它們的前藥，　　　　式中，　　　　Ｅ是不存在的或選自下組：　　　　（１）Ｈ，　　　　（２）取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，　　　　（３）取代或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］鏈烯基，　　　　（４）取代或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基，　　　　（５）取代或未取代的芳基，　　　　（６）取代或未取代的雜環基，　　　　（７）取代或未取代的雜芳基，　　　　Ｌ是不存在的或選自下組　　　　（１）取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，　　　　（２）－（ＮＨ）↓［０－１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－ＮＲ↑［３Ｌ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－，　　　　（３）－（ＮＨ）↓［０－１］－Ｃ（Ｒ↑［１Ｌ］，Ｒ↑［２Ｌ］）－ＮＲ↑［３Ｌ］－Ｃ（Ｒ↑［１Ｌ］，Ｒ↑［２Ｌ］）－，　　　　（４）－Ｃ（Ｒ↑［１Ｌ］，Ｒ↑［２Ｌ］）－Ｏ－Ｃ（Ｒ↑［１Ｌ］，Ｒ↑［２Ｌ］）－，　　　　（５）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－ＮＲ↑［３Ｌ］－Ｃ（Ｒ↑［１Ｌ］，Ｒ↑［２Ｌ］）－ＣＯＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－，　　　　（６）－ＣＯ－Ｃ（Ｒ↑［１Ｌ］，Ｒ↑［２Ｌ］）－ＮＨＣＯ－，　　　　（７）－ＣＯＮＨ－，　　　　（８）－ＮＨＣＯ－，　　　　其中，Ｒ↑［１Ｌ］，Ｒ↑［２Ｌ］和Ｒ↑［３Ｌ］獨立地選自下組　　　　（ａ）Ｈ，　　　　（ｂ）取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，　　　　（ｃ）芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，　　　　（ｄ）雜環基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，　　　　（ｅ）雜芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基。　　　　或Ｒ↑［１Ｌ］和Ｒ↑［３Ｌ］與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含有３－８個環原子的雜環，其中雜環體系的１－２個環原子選自Ｎ，Ｏ和Ｓ；　　　　ｊ是０－４的整數；　　　　ｋ是０－４的整數；　　　　Ｄ是不存在的或選自下組　　　　（１）取代或未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］的環烷基，　　　　（２）取代或未取代的芳基，　　　　（３）取代或未取代的雜環基，　　　　（４）取代或未取代的雜芳基；　　　　Ｇ是不存在的或選自下組　　　　（１）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－，　　　　（２）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－，　　　　（３）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－ＮＲ↑［ｇ］－（ＣＨ↓［２］）...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】US 2003-1-8 60/438,523;US 2003-4-30 60/466,974;US 1.一種通式I的化合物：或其立體異構體，藥學上可接受的鹽、酯和它們的前藥，式中，E是不存在的或選自下組：(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6烷基，(3)取代或未取代的C2-C6鏈烯基，(4)取代或未取代的C2-C6炔基，(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的雜環基，(7)取代或未取代的雜芳基，L是不存在的或選自下組(1)取代或未取代的C1-C6烷基，(2)-(NH)0-1-(CH2)j-NR3L-(CH2)k-，(3)-(NH)0-1-C(R1L，R2L)-NR3L-C(R1L，R2L)-，(4)-C(R1L，R2L)-O-C(R1L，R2L)-，(5)-(CH2)j-NR3L-C(R1L，R2L)-CONH-(CH2)k-，(6)-CO-C(R1L，R2L)-NHCO-，(7)-CONH-，(8)-NHCO-，其中，R1L，R2L和R3L獨立地選自下組(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6烷基，(c)芳基取代的C1-C6烷基，-->(d)雜環基取代的C1-C6烷基，(e)雜芳基取代的C1-C6烷基。或R1L和R3L與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含有3-8個環原子的雜環，其中雜環體系的1-2個環原子選自N，O和S；j是0-4的整數；k是0-4的整數；D是不存在的或選自下組(1)取代或未取代的C3-C8的環烷基，(2)取代或未取代的芳基，(3)取代或未取代的雜環基，(4)取代或未取代的雜芳基；G是不存在的或選自下組(1)-(CH2)i-O-(CH2)i-，(2)-(CH2)i-S-(CH2)i-，(3)-(CH2)i-NRg-(CH2)i-，(4)-C(＝O)-，(5)-NHC(＝O)-，(6)-C(＝O)NH-，(7)-(CH2)iNHCH2C(＝O)NH-，(8)-C≡C-，(9)-C≡C-C≡C-，和(10)-C＝C-；其中Rg是H或取代或未取代的C1-C6烷基；i是0-4的整數；Y選自下組(1)取代或未取代的C3-C8的環烷基，(2)取代或未取代的芳基，(3)取代或未取代的雜環基，(4)取代或未取代的雜芳基；-->X選自下組(1)-(C＝O)-，(2)-C1-C6-烷基-(C＝O)-，(3)-C2-C6-烯基-(C＝O)-，(4)-C2-C6-炔基-(C＝O)-，和(5)-CH2-；或當B不存在時，X和A與它們所連接的原子一起形成含有5-8個環原子的雜環，其中雜環體系的1-2個環原子選自N，O和S；B是不存在的或其中，R1b和R2b，獨立地選自下組(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6烷基，(c)取代或未取代的C2-C6鏈烯基，(d)取代或未取代的C2-C6炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環基，(g)取代或未取代的雜芳基，(h)芳基取代的C1-C6烷基，(i)雜環基取代的C1-C6烷基，(j)雜芳基取代的C1-C6烷基。或R1b和R2b與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含有3-8個環原子的雜環，其中雜環體系的1-2個環原子選自N，O和S；q是0-4的整數；R3是H或取代或未取代的C1-C6烷基，或R3和A與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的3-10元的環烷基或雜環體系，其中雜環體系含有3-10個環原子，環系統中有1-2個環，含有1-4個選自N，O和S的雜原子；R4是H或取代或未取代的C1-C6烷基，-->或R4和A與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含有3-8個環原子的雜環，其中雜環體系的1-2個環原子選自N，O和S；n是0-2的整數；A選自下組(1)H，(2)-(CH2)rC(R1a，R2a)(CH2)sOR3a，(3)-(CH2)rC(R1a，R2a)N(R4a，R5a)，(4)-(CH2)rC(R1a，R2a)N(R4a)COR3a，(5)-(CH2)rC(R1a，R2a)NHCON(R4a，R5a)，(6)-(CH2)rC(R1a，R2a)NHC(＝NH)N(R4a，R5a)，(7)-CH(R1a，R2a)，(8)-C≡CH，(9)-(CH2)rC(R1a，R2a)CN，(10)-(CH2)rC(R1a，R2a)CO2R3a，和(11)-(CH2)rC(R1a，R2a)CN(R4a，R5a)，其中R1a，R2a，R3a，R4a和R5a獨立地選自下組(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6烷基，(c)取代或未取代的芳基，(d)取代或未取代的雜環基，(e)取代或未取代的雜芳基，(f)芳基取代的C1-C6烷基，(g)雜環基取代的C1-C6烷基，(h)雜芳基取代的C1-C6烷基。或R4a和R5a與它們所連的N原子一起形成取代或未取代的含有3-8個環原子的雜環，其中雜環體系的1-2個環原子選自N，O和S；r是0-4的整數；s是0-4的整數；Q是不存在的或選自下組(1)-C(＝O)N(R1，R2)，-->(2)-NHC(＝O)N(R1，R2)，(3)-N(OH)C(＝O)N(R1，R2)，(4)-CH(OH)C(＝O)N(R1，R2)，(5)-CH[N(R2q，R3q)]C(＝O)N(R1，R2)，(6)-CHR1qC(＝O)N(R1，R2)，(7)-CO2H，(8)-C(＝O)NHSO2R4q，(9)-SO2NH2，(10)-N(OH)C(＝O)R1q，(11)-N(OH)SO2R4q，(12)-NHSO2R4q，(13)-SH，(14)-CH(SH)(CH2)0-1C(＝O)N(R1，R2)，(15)-CH(SH)(CH2)0-1CO2H，(16)-CH(OH)(CH2)0-1CO2H，(17)-CH(SH)CH2CO2R1q，(18)-CH(OH)(CH2)SO2NH2，(19)-CH(CH2SH)NHCOR1q，(20)-CH(CH2SH)NHSO2R4q，(21)-CH(CH2SR5q)CO2H，(22)-CH(CH2SH)NHSO2NH2，(23)-CH(CH2OH)CO2H，(24)-(H(CH2OH)NHSO2NH2，(25)-C(＝O)CH2CO2H，(26)-C(＝O)(CH2)0-1CONH2，(27)-OSO2NHR5q，(28)-SO2NHNH2，(29)-P(＝O)(OH)2，-->和R1選自下組：(1)-H，(2)-OH，(3)-OC1-6烷基，(4)-N(R2q，R3q)和(5)取代或未取代的C1-C6烷基；R2選自下組(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6烷基，(3)取代或未取代的C2-C6鏈烯基，(4)取代或未取代的C2-C6炔基，(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的雜環基，(7)取代或未取代的雜芳基，(8)芳基取代的C1-C6烷基，(9)雜環基取代的C1-C6烷基，(10)雜芳基取代的C1-C6烷基。或R1和R2與它們所連的N原子一起形成取代或未取代的含有3-10個環原子的雜環，其中雜環體系的1-4個環原子選自N，O和S；R1q，R2q，R3q，R4q和R5q選自H或C1-C6烷基，其中B是不存在的，或E，L，G和B是不存在的，或E，L，G是不存在的，或E，L和B是不存在的，或E，L，D，G和B是不存在的。2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于：式中，E是不存在的或選自下組(1)H，(2)取代或未取代的C1-C6烷基，-->(3)取代或未取代的芳基，(4)取代或未取代的雜環基，(5)取代或未取代的雜芳基，L是不存在的或選自下組：(1)-(CH2)j-NR3L-(CH2)k-，(2)-C(R1L，R2L)j-NR3L-C(R1L，R2L)k-，(3)-C(R1L，R2L)j-O-C(R1L，R2L)k-，(4)-(CH2)j-NR3L-C(R1L，R2L)k-CONH-(CH2)k-，(5)-CO-C(R1L，R2L)-NHCO-，(6)-CONH-，和(7)-NHCO-，其中，R1L，R2L和R3L獨立地選自下組：(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6烷基，(c)芳基取代的C1-C6烷基，(d)雜環基取代的C1-C6烷基，(e)雜芳基取代的C1-C6烷基。或R1L和R3L與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含有5-8個環原子的雜環，其中雜環體系的1-2個環原子選自N，O和S；j是0-4的整數；k是0-4的整數；D是不存在的或選自下組：(1)取代或未取代的C3-C8的環烷基，(2)取代或未取代的芳基，(3)取代或未取代的雜環基，(4)取代或未取代的雜芳基；和G是不存在的或選自下組：(1)-C(＝O)-，(2)-NHC(＝O)-，(3)-C(＝O)NH-，(4)-(CH2)iNHCH2C(＝O)NH-，-->(5)-C≡C-，和(6)-C≡C-C≡C-，其中，i是0-4的整數；Y選自下組：(1)取代或未取代的C3-C8的環烷基，(2)取代或未取代的芳基，(3)取代或未取代的雜環基，(4)取代或未取代的雜芳基；X選自下組：(1)-(C＝O)-，(2)-C1-C6-烷基-(C＝O)-，(3)-C2-C6-烯基-(C＝O)-，(4)-C2-C6-炔基-(C＝O)-，和(5)-CH2-；或當B不存在時，X和A與它們所連接的原子一起形成含有5-8個環原子的雜環，其中雜環體系的1-2個環原子選自N，O和S；B是不存在的或是其中，R1b和R2b，獨立地選自下組：(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6烷基，(c)取代或未取代的C2-C6鏈烯基，(d)取代或未取代的C2-C6炔基，(e)取代或未取代的芳基，(f)取代或未取代的雜環基，(g)取代或未取代的雜芳基，(h)芳基取代的C1-C6烷基，(i)雜環基取代的C1-C6烷基，(j)雜芳基取代的C1-C6烷基，-->或R1b和R2b與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含有5-8個環原子的雜環，其中雜環體系的1-2個環原子選自N，O和S；q是0-2的整數；R3是H或取代或未取代的C1-C6烷基，或R3和A與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的3-10元的環烷基或雜環體系，其中雜環體系含有3-10個環原子，環體系中含有1-2個環，含有1-4個選自N，O和S的雜原子；R4是H或取代或未取代的C1-C6烷基，或R4和A與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含有5-8個環原子的雜環，其中雜環體系的1-2個環原子選自N，O和S；A選自下組：(1)H，(2)-(CH2)rC(R1a，R2a)(CH2)sOR3a，(3)-(CH2)rC(R1a，R2a)N(R4a，R5a)，(4)-(CH2)rC(R1a，R2a)N(R4a)COR3a，(5)-(CH2)rC(R1a，R2a)NHCON(R4a，R5a)，(6)-(CH2)rC(R1a，R2a)NHC(＝NH)N(R4a，R5a)，(7)-CH(R1a，R2a)，(8)-C≡CH，(9)-(CH2)rC(R1a，R2a)CN，和(10)-(CH2)rC(R1a，R2a)CO2R3a。其中R1a，R2a，R3a，R4a和R5a獨立地選自下組：(a)H，(b)取代或未取代的C1-C6烷基，(c)芳基取代的C1-C6烷基，(d)雜環基取代的C1-C6烷基，(e)雜芳基取代的C1-C6烷基。或R4a和R5a與它們所連的N原子一起形成取代或未取代的含有5-8個環原子的雜環，其中雜環體系的1-2個環原子選自N，O和S；r是0-4的整數；Q是不存在的或選自下組-->(1)-C(＝O)N(R1，R2)，(2)-NHC(＝O)N(R1，R2)，(3)-N(OH)C(＝O)N(R1，R2)，(4)-CH(OH)C(＝O)N(R1，R2)，(5)-CH[N(R2q，R3q)]C(＝O)N(R1，R2)，(6)-CHR1qC(＝O)N(R1，R2)，R1選自下組：(1)H，(2)-OH，(3)-OC1-6烷基，(4)-N(R2q，R3q)和(5...

【專利技術屬性】
技術研發人員：NH安德森，J寶曼，A歐文，E哈伍德，T克林，K姆德魯利，S恩吉，KB普菲斯特，R肖瓦，A旺曼，A亞巴娜發，
申請(專利權)人：希龍公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]