一種具有靶向和增效的氟尿嘧啶前藥及其制備方法技術

本發明專利技術提供一種具有靶向和增效的氟尿嘧啶前藥，具體的說，涉及含碳鏈硒代的氟尿嘧啶前藥。與底物相比，本發明專利技術氟尿嘧啶前藥對癌細胞抑制作用更具有靶向性，能顯著提高藥物療效，并大大降低氟尿嘧啶的毒性。同時本發明專利技術氟尿嘧啶前藥還具有良好的親水親脂性，能提高底物的生物利用度。本發明專利技術還提供所述的該前藥的制備方法，工藝簡單、反應條件溫和，適于工業化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種具有靶向和增效的氟尿嘧啶前藥，具體的說，涉及碳鏈硒代的氟尿嘧啶類前藥，與底物相比，本專利技術的氟尿嘧啶前藥對癌細胞抑制作用更具有靶向性，能顯著提高藥物療效，并大大降低氟尿嘧啶的毒性。同時本專利技術的前藥還具有良好的親水親脂性，能顯著提高藥物的生物利用度。本專利技術還涉及所述前藥的制備方法、用途和藥物組合物。
技術介紹
核苷類藥物氟尿嘧啶，對癌癥具有確切的療效，已在臨床上用于治療腫瘤或癌癥化療治療。氟尿嘧啶也存在一些不足，如其毒副作用很大，病人長期用藥會造成白血球下降以及惡心、嘔吐等不良反應癥狀。并且氟尿嘧啶幾乎不溶于水，從而也影響藥物的生物利用度。 WO2004/052376A公開了降低抗癌藥物毒性的方法，WO2004/103355A公開了增強抗癌藥物療效的方法，方法包括給予需要治療的個體治療有效劑量的抗癌藥物和硒化合物，所述抗癌藥物選自5-氟尿嘧啶、伊立替康、紫杉醇、阿霉素和奧沙利鉑，其中，由所述抗癌藥物誘導的毒性比不存在該給予的硒化合物時誘導的毒性小，給予硒是在應用化療藥物之前、期間或者之后。已有技術沒有披露將硒連接到抗癌藥物氟尿嘧啶上，形成一種新的同時具有靶向和增效作用的氟尿嘧啶前藥。
技術實現思路
本專利技術目的在于提供一種具有靶向和增效的氟尿嘧啶前藥。本專利技術技術方案如下 一種具靶向和增效的氟尿嘧啶前藥，其特征在于具有式I結構 式I 其中 R1選自氫、C1～6烷基、C3～6環烷基、C3～6雜環基； R2選自C10～25烷基、C10～25酰基，所述的烷基或酰基具有0～6個不飽和鍵； R3、R4、R5相同或不同，各自獨立地選自氫、C1～6烷基、C2～6烯基； Y為直鏈或支鏈的具有0～4個不飽和鍵的C1～10烷基鏈。 作為優選，上述所述的靶向、增效的氟尿嘧啶前藥，其中 R1為氫或2-四氫呋喃基； R2為CnH2n+1，n為10～20的整數； R3、R4、R5相同或不同，各自獨立地選自氫、甲基、乙基或丙基； Y為(CH2)m，m為1～6的整數。 作為一具體實施方式，本專利技術優選上述所述的式(I)的靶向和增效的氟尿嘧啶前藥，其中 R1為2-四氫呋喃基，R2為十六烷基，R3、R4、R5均為乙基，Y為亞乙基。 R1為2-四氫呋喃基，R2為十八烷基，R3、R4、R5均為乙基，Y為亞乙基； R1為2-四氫呋喃基，R2為十六烷基，R3、R4、R5均為乙基，Y為亞丙基。 R1為氫，R2為十六烷基，R3、R4、R5均為乙基，Y為亞乙基； R1為氫，R2為十八碳-9Z，12Z，15Z-三烯酰基，R3、R4、R5均為丙基，Y為亞乙基； R1為2-四氫呋喃基，R2為十八碳-9Z，12Z，15Z-三烯酰基，R3、R4、R5均為乙基，Y為亞乙基。 本專利技術還提供一種具有靶向、增效的氟尿嘧啶前藥，其特征在于具有式(II)結構 式II 其中R1、R2、Y如上所述定義。 作為優選實施方式，上述所述的具有靶向和增效的氟尿嘧啶前藥，其中，R1為2-四氫呋喃基，R2為十六烷基，Y為亞乙基。 作為本專利技術另一目的，提供一種制備式(I)的靶向和增效的氟尿嘧啶前藥的方法，其制備過程和步驟如下 由式(IV)制備得到式(III)化合物的步驟 其中，R1、Y如上述所述定義；X為鹵素，優選為氯或溴。 由式(III)制備得到式(II)化合物的步驟 其中，R1、R2、Y如上述所述定義，R6為氫、C1～6烷基或C2～6烯基，優選為乙基。 優選由化合物III制備得到化合物II過程采用“一釜法”來合成 由式(II)化合物通過開環反應制得式(I)化合物的步驟 其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y如上述所述定義。 上述的整個反應過程，具有反應條件溫和、選擇性高以及產物收率高等優點。 本專利技術的氟尿嘧啶前藥，目標物與反應物相比，物理性質有很大的不同。如以實施例1的物質為例，產物具有很好的親水親脂性，在室溫下在水中溶解度大于1g，而且與甲醇、乙醇、氯仿、苯等有機溶劑混溶；而反應物在水中幾乎不溶，僅能溶于有機溶劑中。由于本專利技術的氟尿嘧啶前藥具有良好的親水親脂性，對于制成藥物制劑以及提高藥物生物利用度等都具有重要的意義。同時，活性測定試驗結果還表明，本專利技術的氟尿嘧啶前藥與反應物相比，對癌細胞的抑制作用效果要好，對腫瘤和癌癥組織具有一定的靶向作用，從而能夠提高氟尿嘧啶類藥物的抗腫瘤或癌癥的療效，大大降低其毒性作用。 本專利技術的氟尿嘧啶前藥，可以根據需要，與藥學上可接受的輔料配成適宜制劑。例如可以用注射用水配制成水針劑或輸液進行供臨床應用，以用于腫瘤化療目的。 本專利技術的氟尿嘧啶前藥由于具有很好的親水親脂性，能顯著提高這類抗癌藥物的生物利用度。同時，由于結構中存在支鏈結構，還對癌細胞具有靶向性的抑制作用，顯著地提高藥物療效、降低不良反應。 具體實施例方式 以下實施例是示例性的，解釋和說明本
技術實現思路
，但對權利要求保護范圍不構成限制。 實施例1 化合物1a (1)N1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶(化合物1)1.5g，碳酸氫鈉1g，2-溴乙醇4ml以及乙腈15ml，在85℃下攪拌反應約14小時，待反應完全后停止反應，得到N1-(2-四氫呋喃基)-N2-(2-羥乙基)-5-氟尿嘧啶(化合物2a)。 (2)在50ml的無水甲苯中，加入1.5mmol的N1-(2-四氫呋喃基)-N3-(2-羥乙基)-5-氟尿嘧啶(化合物2a)、0.02g碘、1.8mmol的P3，60℃下攪拌反應約6小時，再加入1.8mmol的3-正十六烷氧基-1，2-丙二醇，攪拌6小時，再加入1.8mmol的硒，攪拌1小時，制得化合物3a。 元素分析C58.22％，H9.03％，N5.75％。 用BRUCKER AC-P400HE型核磁共振儀器測定1H NMR(以TMS為內標)和31P NMR(85％磷酸為外標)，結果如下 1H NMR(CDCl3，δppm)0.91(t，J＝6.7Hz，3H)，1.18～1.30(m，26H)，1.52～1.61(m，2H)，1.90～1.93(m，1H)，2.05～2.11(m，1H)，2.20～2.31(m，1H)，2.38～2.44(m，H)，1.18～1.30(m，26H)，3.52(t，J＝6.7Hz，2H)，3.61(dd，J＝10.2Hz，J＝6.7Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.2Hz，J＝4.7Hz，1H)，3.98(dd，J＝14.2Hz，J＝6.7Hz，1H)，4.09～4.41(m，3H)，4.49～4.58(m，4H)，4.69～4.87(m，1H)，6.09～6.41(m，1H)，7.28(d，J＝6.7Hz，1H)。 31P NMR(85％磷酸為外標)88.46ppm，88.95ppm。 化合物3a (3)將1.5mmol的化合物3a，100mmol的無水三乙胺和20ml的無水苯混合，在室溫下攪拌反應48小時，除去剩余的三乙胺和溶劑苯，制得標題化合物1a。 元素分析C54.22％，H8.93％，N5.45％。 1H本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種具靶向和增效的氟尿嘧啶前藥，其特征在于具有式Ⅰ結構：　＊＊＊　式Ⅰ　其中：　Ｒ１選自氫、Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［３～６］環烷基、Ｃ↓［３～６］雜環基；　Ｒ２選自Ｃ↓［１０～２５］烷基、Ｃ↓［１０～２５］酰基， 所述的烷基或酰基具有０～６個不飽和鍵；　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５相同或不同，各自獨立地選自氫、Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［２～６］烯基；　Ｙ為直鏈或支鏈的具有０～４個不飽和鍵的Ｃ↓［１～１０］烷基鏈。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：申靜，魏先華，王立強，
申請(專利權)人：北京申科聯華科技有限公司，
類型：發明
國別省市：11[中國|北京]